纽卡斯尔大学陆而立课题组 Chem 封面：新型碱金属电子盐促进的无溶剂伯奇还原及苯和吡啶碳-氢键活化

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谨以此文纪念电子盐化学的先驱，美国密歇根州立大学James L. Dye教授（1927-2021）。

减少有机合成反应中的能量消耗、污染排放及有毒有害化学品的使用是摆在化学家面前的重要课题。芳烃和芳香基官能团作为重要的大宗化学品和广泛存在的官能团，它们的化学转化在有机合成化学中占有重要的地位。对芳烃进行去芳构化，转化为环己二烯衍生物；以及芳烃的碳-氢键活化是该领域两个重要课题。然而，由于芳烃固有的芳香性（热力学稳定性）及sp2杂化的碳-氢键的高度稳定性，这两类化学转化往往需要苛刻的反应条件（如高温，强氧化或强还原试剂）和贵金属试剂的催化。更重要的是，和绝大多数有机反应一样，这两类反应需要在有机溶剂中进行。从可持续发展和碳中和的角度出发，化学家们的终极目标是开发无溶剂、无贵金属和有毒有害试剂且条件温和的去芳构化和芳烃碳-氢键活化方法。然而，目前已知的方法均无法达到这些要求。为了达成这两类重要反应的碳中和和可持续愿景，唯有开发全新概念的试剂。

在所有已知的去芳构化反应中，最为人熟知并广为应用的是伯奇还原反应。亚瑟·约翰·伯奇在1943年发现，在质子源（如醇）的存在下，将金属钠溶于液氨中所形成的溶剂化电子可以有效地将芳烃还原为相应的环己二烯。在此后的几十年间，伯奇还原反应为有机合成化学家们提供了可靠的由芳烃构筑环己二烯合成砌块的方法，并广泛地应用于药物分子的合成，其中最为人熟知的例子是首个口服避孕药的合成。然而，经典的伯奇还原反应所需的金属钠-液氨条件阻碍了该反应的进一步应用：液氨的沸点为零下33.5摄氏度，具有腐蚀性且容易挥发，因而其化学事故发生率很高。因此，经典的伯奇还原反应需要在低温下进行，且反应结束后对液氨的处理极为耗时费力：一升液氨在常温常压下会转化为超过900升氨气，处理不慎极易发生事故。由于伯奇还原反应的重要性，化学家们致力于开发不使用液氨的伯奇还原反应。近期代表性的工作如美国匹兹堡大学Koide课题组利用金属锂-乙二胺溶液代替钠-液氨（Science 2021，374，741-746），美国Scirpps研究所Baran课题组发展的电化学伯奇还原方法（Science，2019，363，838-845），以及中国农业大学安杰课题组发展的金属钠-冠醚方法（Org. Lett., 2018, 20, 3439-3442）。德国雷根斯堡大学König课题组和美国科罗拉多州立大学Miyake课题组分别于2019年和2020年报道了贵金属催化（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 14289-14294）和有机小分子催化（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 13573-13581）的光化学伯奇还原。从仿生合成的角度，德国莱比锡大学Boll课题组于2008年报道了酶催化伯奇还原的反应机理（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14050-14051）。然而，这些无需液氨的伯奇还原方法均存在其固有缺陷，如需要贵金属催化剂、难合成的有机催化剂或酶催化剂，需要电化学反应器，需要碱金属等等。更重要的是，迄今为止，所有的伯奇还原方法均需要在大量有机溶剂中操作。开发无需溶剂和贵金属催化剂，且易于操作的伯奇还原方法是摆在化学家面前的亟待解决的难题。

另一方面，苯和吡啶作为最基础的芳烃和杂环芳烃，对它们的惰性碳-氢键进行直接活化并偶联提供了高效构筑碳-碳的方法。因此，对苯和吡啶的串联碳-氢键活化和碳-碳键偶联是化学研究中长盛不衰的话题。目前主要的策略有：（1）利用强氧化试剂如高价碘试剂的氧化偶联策略（如Scholl反应，Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9900-9930）；（2）利用贵金属催化剂的氧化偶联反应（如钯催化的苯偶联反应Sci. China Chem. 2017, 60, 701-720）；（3）近期发展的利用富电子低价主族金属配合物的还原偶联反应（如低价钙配合物促进的苯的偶联Angew. Chem. Int. Ed. 2022, just accepted, https://doi.org/10.1002/anie.202212463）。然而，所有这些方法均需要有毒有害、难以合成或昂贵的贵金属试剂、强氧化剂、低价主族金属试剂等。

通过对以上的伯奇还原和苯及吡啶的碳-氢键活化机理进行分析，发现这两类反应共同的关键步骤是单电子还原过程。在经典伯奇还原中，第一步是芳环的单电子还原，去芳构化生成环己二烯阴离子自由基。在苯及吡啶的还原性碳-氢键活化中，关键一步同样是对芳烃的单电子还原。因此，首要问题就集中于设计新型还原剂以实现无溶剂、无贵金属和有毒有害试剂的伯奇还原和苯及吡啶碳氢键活化。

电子盐（或称电子化物）是一类新型化合物。正如其名称所揭示的，与普通的“盐”一样，电子盐也是离子型化合物。只不过在电子盐中，作为阴离子的是不受原子核束缚的“自由”电子（这里的“自由”专指不受原子核束缚—电子盐中的电子在空间上被束缚于特定的拓扑结构中）。人类最早发现的电子盐恰恰正是用于经典伯奇还原的金属钠-液氨溶液：其特征性的蓝色来源于溶剂化的自由电子被束缚在量子笼中对可见光的吸收。电子盐中的自由电子不受原子核束缚但受空间拓扑结构的束缚（如零维点状、一维管状和二维平面结构），因而具有奇异的物理特性，如光学和磁性特征等，近年来在材料科学领域获得广泛关注。另一方面，不同于传统的还原剂如石墨-钾，电子盐中的自由电子不受原子核束缚，因此可以提供极高的反应性能，具有作为还原剂的优良潜质。然而迄今为止，电子盐作为还原试剂在合成化学中并未得到广泛的应用。这主要是由于它们室温不稳定极易分解（如金属钠-液氨，及冠醚-碱金属配合物等），或室温稳定但却难以制备（如各类无机电子盐化合物，均需要数百摄氏度高温长时间加热制备）。为了充分发挥电子盐在化学合成中的潜力，亟需开发室温稳定且易于从简单易得的原材料制备的新型电子盐试剂。

英国纽卡斯尔大学化学系陆而立博士课题组致力于第一族碱金属配合物的研究（www.erlilulab.org）。近期发现，通过机械化学球磨反应，由简单易得的金属钾和二(三甲基硅基)氨基锂 （LiHMDS）出发，可以高效制备电子盐试剂K⁺(LiHMDS)e^–（1）。电子盐1为对空气和水汽敏感的蓝色固体粉末（图1），但在室温下稳定，可以在氩气或氮气气氛下长期保存。电子盐1的合成操作简单（氩气气氛下机械化学反应15分钟）且可以放大至10克规模。

图1.新型室温稳定电子盐试剂1的机械化学合成

对该电子盐1进行了详细的电子自旋共振（EPR），磁性（量子干涉超导器件磁量仪SQUID），导电性等实验物理特性进行了表征。其EPR信号在全温度范围内均未观察到超精细耦合裂分，充分表明在1中存在不与原子核作用的自由电子，证明了其电子盐属性（图2a）。1为电流导体，其导电性介于绝缘体和金属导体之间（图2b）。更为有趣的是，我们观察到1具有不对称的磁滞回线（图2c），揭示其具有磁手性因素。

图2.电子盐1的实验表征

由于电子盐1为非晶态材料，使用从头算随机结构搜索（Ab-Initio Random Structure Search AIRSS）方法对其结构进行了计算表征。发现，在1中，其自由电子密度离域于三维空间中的螺旋形拓扑结构中（图3）。这明显不同于已知电子盐中的零维、一维及二维拓扑结构，开创了电子盐研究的新维度。以该三维螺旋形拓扑结构为主题的图片获选为Chem杂志2023年三月号的封面（图3b）。我们推测，该三维螺旋结构具有手性特征，可能联系到图2c中的不对称磁滞回线。

图3.电子盐1的螺旋形三维立体电子密度拓扑结构。图3b中紫色球体代表钾离子，半透明的螺旋为自由电子密度。

对电子盐1的反应性能进行的研究，发现其可以在室温下促进苯和吡啶的碳氢键活化和碳碳键偶联，生成相应的联苯基双阴离子配合物和4，4‘-联吡啶（图4）。这是首例无过渡金属、无强氧化剂、温和条件下的苯的还原偶联。

图4.电子盐1促进的苯和吡啶的还原偶联

更进一步研究了电子盐1促进的无溶剂伯奇还原反应，发现该反应具有良好的选择性和官能团适应性（图5）。这是首例无溶剂伯奇还原，充分证明了电子盐作为还原剂在合成化学中的潜力。

图5.电子盐1促进的首例无溶剂伯奇还原

综上所述，通过创新性地结合碱金属化学和机械化学合成方法，此项工作合成并表征了首例易于合成且室温稳定的电子盐，揭示了其独特的物理特性，特别是独有的三维螺旋形电子密度拓扑结构。该电子盐展现出极具潜力的反应特性，包括首例无过渡金属的苯串联碳氢键活化-碳碳键偶联，及首例无溶剂伯奇还原。该工作近期发表在Chem杂志并被选为2023年三月的封面文章（https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(22)00605-2#%20）。

作者简介

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陆而立博士本科毕业于天津工业大学材料科学系。2012年博士毕业于中科院上海有机所陈耀峰课题组，主要研究方向为稀土金属配位化学。2012年至2019年在英国诺丁汉及曼彻斯特大学化学系从事博士后研究，集中于锕系金属配位化学的研究。2020年起在英国纽卡斯尔大学开展独立工作，集中于第一族碱金属化学的研究，尤其关注（1）非常规价态和配位环境的锂、钠、钾配合物的合成、结构和反应性能；（2）利用新型机械化学球磨方法研究碱金属化学。

原文链接

https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(22)00605-2#%20

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