荆志成教授：2018年心血管病盘点 | 嘉会医学-NEJM医学前沿
刚刚过去的2018年，临床医学发生了哪些重要进展？由《新英格兰医学杂志》（NEJM）与嘉会医学研究和教育集团联手打造的NEJM中文版——NEJM医学前沿，邀请中国医学专家盘点部分领域的重磅研究。我们将在新年第一周陆续推出，敬请关注。
曹云山†§，荆志成*‡
†甘肃省人民医院心内二科；§甘肃省人民医院肺高血压诊治多学科协作组；‡中国医学科学院阜外医院，国家心血管病中心，心血管疾病国家重点实验室
*通讯作者
冠心病患者强化降脂治疗能否带来持续获益？阿司匹林用于心血管事件高危人群一级预防是否证据充分？射频消融治疗心衰合并房颤是否可行？二尖瓣夹能否用于治疗继发性二尖瓣反流？肺动脉高压领域有何新进展？
这些心血管医生关注的焦点问题有了可能改变临床实践的新答案。回头看2018，心血管疾病研究领域精彩纷呈。
热点一
冠心病患者强化降脂是否能持续获益？
2017年发表的FOURIER研究表明，接受他汀治疗或LDL-C 处于低水平的稳定性动脉粥样硬化性心血管疾病患者，进一步服用PCSK9 抑制剂依洛尤单抗强化降脂治疗仍能带来持续获益[1]。今年发布的ODYSSEY OUTCOMES研究以急性冠脉综合征（ACS）患者为研究对象，进一步证实在强化他汀治疗的基础上，PCSK9抑制剂alirocumab可以使ACS患者进一步获益；尤其是对于基线LDL-C水平≥100 mg/dL的患者，和安慰剂相比，alirocumab降低其MACE风险24%，全因死亡风险29% [2]。
该研究对临床实践具有重要意义。考虑到2018年在JAMA发表的旨在证明他汀多效性（抗炎）SECURE-PCI研究阴性结果，即围PCI期负荷他汀治疗不能减少ACS患者30天MACE事件[3]，这说明通过PCSK9进一步降低LDL-C将给ACS患者带来更大获益。
基于这些研究，2018 AHA/ACC胆固醇指南建议如果使用最大耐受剂量的他汀和依折麦布治疗后，患者LDL-C水平仍≥70 mg/dL，则加用PCSK9抑制剂（包括依洛尤单抗和alirocumab）[4]。
除了降低胆固醇以外，二十碳五烯酸乙酯（EPA）降低甘油三酯减少缺血事件也获得了证据。REDUCE-IT是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在在已经接受他汀治疗的心血管病或糖尿病或有心血管病其他危险因素的患者中，探讨EPA降低甘油三酯对该人群缺血事件的影响。研究发现，与安慰剂组相比，EPA降低甘油三酯可以降低此类人群缺血事件的发生率（22% vs 17.2%），而不良事件发生率相似[5]。
热点二
阿司匹林用于心血管疾病一级预防是否有效？
阿司匹林对心血管事件一级预防一直存在争议[6]。2018年先后于NEJM和Lancet发表了三项关于阿司匹林对于心血管事件中等风险人群、健康老年人群和糖尿病人群的一级预防作用的研究——ARRIVE、ASPREE和ASCEND。
ARRIVE是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价阿司匹林对首次心血管事件中等风险人群的有效性及安全性。这项研究总事件率比较低，两组主要终点事件无统计学差异（4.29% vs 4.48%），但阿司匹林组胃肠出血风险及总的治疗相关不良事件率高于安慰剂组（0.97% vs 0.46%；16.75% vs 13.54%）[7]。
ASPREE旨在探讨阿司匹林对健康老年人群的心血管事件一级预防作用。研究表明阿司匹林组没有额外获益，反而全因死亡率高于安慰剂组，可能与癌症相关死亡增加有关（3.1% vs 2.3%）[8]。
ASCEND研究旨在探讨阿司匹林用于糖尿病患者心血管事件的获益和风险的平衡关系，结果表明阿司匹林可减少参加试验时尚无明显心血管疾病的糖尿病患者的严重血管事件（8.5% vs 9.6%），但也增加了大出血事件（4.1% vs 3.2%），绝对获益基本上被出血风险所抵消；另外，两组的癌症发生率相当[9]。总之，阿司匹林用于心血管事件一级预防看来还需要进一步研究。
热点三
PCI术后短期抗血小板策略是否能够替代目前的标准抗血小板策略？
PCI术后抗血小板治疗强度与时长一直是临床讨论的焦点。GLOBAL LEADERS研究是目前规模最大的一项多中心、开放标签的随机对照临床试验，旨在对比长期单药抗血小板（替格瑞洛与阿司匹林合用一个月，其后替格瑞洛单药长期治疗23个月）与标准抗血小板治疗方案（阿司匹林联合氯比格雷或替格瑞洛治疗12个月后阿司匹林单药治疗12个月）疗效。
研究表明，PCI术后替格瑞洛与阿司匹林合用一个月，其后替格瑞洛单药长期治疗23个月的方案不优于双抗（阿司匹林联合氯比格雷或替格瑞洛治疗12个月后阿司匹林单药治疗12个月）治疗，两组间出血风险相当[10]。而另外一项SMART-DATE研究对比了ACS药物涂层支架治疗术后6个月双抗治疗与12个月双抗治疗，其结果仍支持目前12个月的标准双抗治疗[11]。
热点四
心力衰竭治疗新进展
房颤射频消融治疗为心力衰竭合并房颤患者带来新希望。CASTLE-AF是一项多中心、开放标签的随机对照试验，旨在比较房颤合并心力衰竭的患者常规药物治疗和房颤射频消融治疗。其结果显示在房颤伴心衰患者中，导管消融组的全因死亡或心力衰竭恶化住院等复合终点发生率显著低于药物治疗组[12]。PABA-CHF研究则证实在心衰合并房颤的患者中，肺静脉隔离治疗房颤优于房室结消融并双室起搏的治疗策略[13]。这两项研究将改变心衰合并房颤患者的治疗策略。
相关小程序阅读
经导管二尖瓣夹治疗能够改善左心衰合并继发性二尖瓣反流患者预后。继发性二尖瓣反流的器械治疗是否能够改善此类患者预后一直是我们关注的焦点。COAPT研究旨在评估经导管二尖瓣夹治疗左心室扩大导致二尖瓣相对关闭不全的效果。结果表明，与单纯药物治疗相比，经导管二尖瓣夹可以改善心衰并中重度或重度继发性二尖瓣返流患者24个月心衰再住院率和全因死亡率[14]。
相关小程序阅读
心衰患者常规抗凝无额外获益。COMMANDER HF是一项随机双盲试验，旨在验证射血分数≤40%、无房颤的冠心病心衰患者使用常规抗凝治疗的益处。结果表明，利伐沙斑2.5 mg每日两次并没有显著降低此类患者的死亡、心肌梗死和卒中发生率[15]。
热点五
穿戴式心脏复律除颤器是否能减少心肌梗死患者心律失常猝死？
VEST是一项前瞻性RCT研究，旨在比较穿戴式心脏复律除颤器（WCD）联合药物（器械组）与单纯药物（对照组）治疗对心肌梗死患者猝死或室性心律失常性猝死的治疗效果。该研究共纳入2302例射血分数≤35%的急性心肌梗死患者，按照2:1原则随机分配至器械组1524例，对照组778例。主要终点为90天内的猝死或室性心律失常导致死亡的复合事件。结果发现，随访3个月期间，心律失常性死亡率在两组间无显著差异[16]。
热点六
心肌病领域新进展
甲状腺素运载蛋白淀粉样变心肌病是一种致死性心肌疾病，目前缺乏有效治疗手段，其中位生存时间（未治疗）2.5-3.6年[17,18]。tafamidis是一种缺乏非甾体类抗炎药物活性的苯并恶唑衍生物，可以与甲状腺素转运蛋白的甲状腺素结合位点结合阻止甲状腺素转运蛋白四聚体解聚为单体，从而防止甲状腺素转运蛋白淀粉样变性[19,20]。
ATTR-ACT是一项多中心、国际性、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估tafamidis在治疗甲状腺素运载蛋白淀粉样变心肌病中的有效性。试验共入组441名甲状腺素运载蛋白淀粉样变心肌病患者，按2:1:1比例随机分为tafamidis 80mg组、20mg组和安慰剂组，用药时间为30个月。在主要分析中，研究者通过分层评估全因死亡率和心血管相关住院率。研究证实，与安慰剂相比，tafamidis可以降低甲状腺素转运蛋白淀粉样变性心肌病患者全因死亡和心血管相关住院率[21]。
扩张型心肌病患者心功能恢复后不能撤药。TRED-HF是一项开放标签的、试点（pilot）、随机试验，旨在评价扩张型心肌病患者心功能和症状恢复后撤药（减量/停用）反应。研究纳入51例患者（撤药组25例），16周内先后减量/停用利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、受体阻滞剂和ACEI/ARB药物治疗。结果表明，撤药后6个月的随访期间内40%左右的患者复发[22]。
热点七
肺动脉高压(PAH)遗传学新进展
特发性肺动脉高压（IPAH）是一种少见的、具有高度遗传倾向的致死性疾病。尽管已经报道有一些基因与其发病相关，但是大多数IPAH患者的遗传学病因尚不清楚。最近，呼吸领域权威期刊Eur Respir J报道了荆志成团队在肺动脉高压遗传学领域的突破性进展，此项研究也是唯一受邀在2018ESC会议late-breaking专场发言的中国研究[23]。
该团队通过两个独立的病例对照研究，对331例IPAH患者及10508例对照个体的全外显子测序分析发现了一个全新的PAH致病基因人骨形成蛋白9（BMP9），该基因突变使PAH发病风险上升22倍，并可解释6.7%的IPAH患者病因。BMP9突变的强烈致病性使其成为排名第二的IPAH致病基因，仅次于BMPR2。另外，作者还发现BMP9突变患者血浆BMP9水平显著低于对照组。同时，该团队进行的功能学研究证实BMP9突变可以导致BMP9分泌减少并且肺动脉内皮细胞抗凋亡能力受损。
专家介绍
荆志成，北京协和医学院医学博士，法国巴黎第十一大学博士后，国家杰出青年科学基金获得者，长江学者奖励计划特聘教授。中国医学科学院阜外医院血栓中心主任，内科副主任并兼任中国医学科学院肺血管医学重点实验室主任。专注肺血管疾病研究。曾获国家“万人计划”科技创新领军人才、科技部中青年创新领军人才、国家百千万人才工程国家级人选暨有突出贡献中青年专家荣誉称号、科技北京百名领军人才、上海市领军人才等荣誉称号，以及中国医师奖、首届树兰医学青年奖、科技部-比尔盖茨基金委“大挑战”中国青年科学家奖、中国侨界突出贡献一等奖、北京优秀医师奖、ESC 青年科学家奖等奖励。
曹云山，医学博士，哈佛大学博士后，副主任医师，硕士研究生导师，心内二科副主任，甘肃省人民医院肺高血压诊治多学科协作组组长。兼任欧洲心脏病学会心衰协会会员、中华预防医学会心脏康复评估与控制学组委员、中医促会中西医结合心血管病预防与康复专业委员会青年专家委员会副主任委员、甘肃省青年联合会第十届委员会常委、甘肃省青年公共关系协会副主席、国家自然科学基金函审专家。主要研究领域：肺高血压（肺动脉高压）、肺动脉狭窄、肺静脉狭窄、纤维纵隔炎、肺血管炎、肺血管病介入治疗、心力衰竭、心肌缺血。
欢迎来稿
如果你
关注科研进展，熟谙临床医学
洞察内涵规律，志在传播交流
我们期待
你将NEJM的医学之美，讲与我听
submission@nejmqianyan.cn
参考文献
[1] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. 依洛尤单抗 and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017;376:1713-22.
[2] Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097-107.
[3] Berwanger O, Santucci EV, de Barros ESPGM, et al. Effect of Loading Dose of Atorvastatin Prior to Planned Percutaneous Coronary Intervention on Major Adverse Cardiovascular Events in Acute Coronary Syndrome: The SECURE-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;319:1331-40.
[4] Wilson PWF, Polonsky TS, Miedema MD, Khera A, Kosinski AS, Kuvin JT. Systematic Review for the 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2018.
[5] Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2018.
[6] Capodanno D, Angiolillo DJ. Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease. Lancet 2018;392:988-90.
[7] Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018;392:1036-46.
[8] McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, et al. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med 2018;379:1519-28.
[9] Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2018;379:1529-39.
[10] Vranckx P, Valgimigli M, Juni P, et al. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet 2018;392:940-9.
[11] Hahn JY, Song YB, Oh JH, et al. 6-month versus 12-month or longer dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (SMART-DATE): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2018;391:1274-84.
[12] Marrouche NF, Brachmann J, Andresen D, et al. Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure. N Engl J Med 2018;378:417-27.
[13] Khan MN, Jais P, Cummings J, et al. Pulmonary-vein isolation for atrial fibrillation in patients with heart failure. N Engl J Med 2008;359:1778-85.
[14] Stone GW, Lindenfeld J, Abraham WT, et al. Transcatheter Mitral-Valve Repair in Patients with Heart Failure. N Engl J Med 2018.
[15] Zannad F, Anker SD, Byra WM, et al. Rivaroxaban in Patients with Heart Failure, Sinus Rhythm, and Coronary Disease. N Engl J Med 2018;379:1332-42.
[16] Olgin JE, Pletcher MJ, Vittinghoff E, et al. Wearable Cardioverter-Defibrillator after Myocardial Infarction. N Engl J Med 2018;379:1205-15.
[17] Gillmore JD, Damy T, Fontana M, et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J 2018;39:2799-806.
[18] Grogan M, Scott CG, Kyle RA, et al. Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System. J Am Coll Cardiol 2016;68:1014-20.
[19] Coelho T, Merlini G, Bulawa CE, et al. Mechanism of Action and Clinical Application of Tafamidis in Hereditary Transthyretin Amyloidosis. Neurol Ther 2016;5:1-25.
[20] Barroso FA, Judge DP, Ebede B, et al. Long-term safety and efficacy of tafamidis for the treatment of hereditary transthyretin amyloid polyneuropathy: results up to 6 years. Amyloid 2017;24:194-204.
[21] Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018;379:1007-16.
[22] Halliday BP, Wassall R, Lota AS, et al. Withdrawal of pharmacological treatment for heart failure in patients with recovered dilated cardiomyopathy (TRED-HF): an open-label, pilot, randomised trial. Lancet 2018.
[23] Wang XJ, Lian TY, Jiang X, et al. Germline BMP9 mutation causes idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2018
版权信息
本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译及编写，内容以英文原版为准，中译全文由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。欢迎转发至朋友圈，如需转载，请联系collaboration@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方将保留追究法律责任的权利。
Copyright ©2019 Massachusetts Medical Society. All Rights Reserved.