我的《新英格兰医学杂志》论文养成记
徐文东
2018年1月4日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了复旦大学附属华山医院、国家老年疾病临床医学研究中心（华山）徐文东团队“健侧颈7移位术治疗中枢损伤后上肢痉挛瘫的临床试验”（2017年12月21日在线发表；详见《徐文东团队NEJM论著：“交叉移位”颈神经，治疗上肢痉挛瘫》）。这项研究是关于一项手术新技术的临床试验，是完全中国原创的全新治疗策略，一经发表便在学术界和患者中引起了巨大反响。本周，该文又被NEJM编辑部评为“Most Notable NEJM Original Articles 2018”（详见《中国研究入选《新英格兰医学杂志》评选的2018重要NEJM论文》）之一。
NEJM曾配发社论，称其“创造性地利用外周神经系统神经移位解决中枢神经系统疾病，代表了一种全新的思路，同时为深入洞悉神经解剖和神经生理提供了机会”。这一研究在全世界范围得到广泛传播，多本专业权威杂志相继报道，并有高度评价。
这篇论文诞生的背后，是华山医院手外科数十年、几代人的辛勤积累，和作者们锲而不舍、对科学孜孜不倦的追求。在这里，我们分享文章的整个投稿过程，希望对同道们有所帮助！
前 传
1986年顾玉东院士经过对一千多例臂丛损伤病人的总结发现，臂丛五根神经中最中间的一根颈七神经根，单纯切断不会造成永久损害。基于此，他首创了健侧颈七神经移位治疗臂丛神经损伤。这一成果获1993年国家发明二等奖，现已在全世界广泛应用。
从2001年开始，顾玉东院士安排我对“健侧颈七神经移位”手术进行深入的研究。经过深入细致的长期观察，我发现这一“左右转位”的手术后存在特殊的临床现象，即瘫痪手的运动、感觉恢复规律不同。我抓住这一极易被忽略的特殊临床现象，带领团队经过5年一系列的基础和临床研究，逐步发现双侧上肢的感觉信号可以同时汇聚于一侧大脑半球，而一侧大脑也可以控制双上肢的运动，由此提出关于大脑功能重塑领域的全新理念，即一侧大脑半球可以同时支配双侧上肢。
基于以上研究结果，我们提出了治疗脑卒中、脑瘫等中枢损伤后偏瘫后遗症的全新策略，即通过将外周神经进行左右交叉移位手术，在外周搭建一条连接卒中后瘫痪肢体和同侧健康大脑半球的“直接通道”，避开损伤半球，促使健康半球发生脑功能重塑，实现一侧大脑控制双侧肢体。
从2006年开始，我们进行了非常详尽的动物实验，从行为学、电生理、功能影像、免疫组化等各方面论证了我们的科学假设，并在2008年首次应用到病人，取得了非常显著的效果。这一过程是典型的转化医学过程，使得将我们的工作可以最大程度地展示给临床医生和科研工作者，并可以使更多的人群受益。
投 稿
NEJM作为全世界最受认可、引领创新、提倡新方法的权威杂志，在我们心目中可以说“高山仰止”。所以，我们将这五年多的工作——从前期动物实验验证到初步临床应用（临床小样本验证）的整个过程——撰写成文，作为由基础转化到临床的成功应用实践，于2013年3月14日第一次向NEJM投稿。投稿后从文章状态可以看到我们的文章很快就送了外审。
很明显，杂志社对我们的创新方法非常感兴趣，期间还通过其它方式了解了作者及所在单位科室的背景和学术专长。两个多月后，我们在2013年5月29日收到了审稿意见，包括编辑的六条意见和五个外审专家的意见。另外编辑要求我们把基础研究部分删去，只将临床资料整理成文。这说明我们的基础研究已得到编辑部的认可，证明了我们的临床应用不是凭空想出来的。我们信心大振，夜以继日地准备起来。
拒稿，但有新的希望
经过近两个月的仔细推敲修改后，我们撰写了一份64页的point-to-point的返修信，以及重新修改过的文章，在2013年7月24号寄回到NEJM。接下来的日子里，我们紧张地看到文章状态不断在变，推测可能编辑们的意见大概不统一。一直过了近三个月，终于，我们收到来自杂志社主编的拒稿信。看到拒稿信我非常沮丧。但是，这封拒稿信不同寻常，主编在信最后专门写到“虽然我们认为这项研究十分有趣并且很有前景，但是很抱歉……请将来再次投稿的时候仍然考虑我们期刊。我们对病人随机化、对照、盲法评价的2期临床试验很感兴趣。”
我们这时亲身体会了NEJM是怎样的分量，它为什么定位是要改变人类医疗行为的杂志：它喜欢你的思路新颖，也承认转化研究的结果，但是它就是需要你用正规的临床研究来验证！
至此，我们面临一个巨大的抉择：是放弃，改投其他杂志，还是坚持下去，进一步开展临床研究？抱着力争在全世界最顶尖杂志推广我们的“中国原创“的信念和失败了也是学习的平常心，我们愿意再花五年时间，用最为客观、严苛的随机对照试验（RCT）研究，证明手术的有效性。
绝地归来
外科的RCT研究是非常艰巨的挑战。如何做到随机、对照和盲法，非常考验设计者的功力。我们别无选择——只有不断学习，才能应对这一挑战。同时，在这段时间里，我们在其他领域也发表了多篇相关文章，并开展了全国学习班推广。所有这些努力，都被证明在后来的投稿过程中起到了很好的铺垫作用。
经过近3年的充分准备和辛苦工作，RCT研究终于完成。然而把海量的数据在正文2700字内清晰地表达，也是巨大的考验。幸运的是，我们得到了诸多顶级专家好友的帮助指导。2016年11月28日，我们再次投稿。
时隔三年多，NEJM还记得它的承诺。文章很快送了外审。可能是圣诞加新年的关系，这次的外审时间长了点。2017年2月21日，我们收到NEJM的第一次修回通知。从这天开始，我们共经历了三次大修，数十次小修。仅三次大修，回复信件总量就达341页，共计61958字。有了第一次投稿被拒的经历，知道NEJM修回并不代表会被接受，所以直到8月3日接受前，那半年基本都是白天忙完手术门诊，晚上大家一起挑灯夜战，每一个字，每个语气都嚼三遍的节奏。三次修回通过之后，是统计学家对统计结果的评判，在最后这一关也有20%的文章失败。
经过漫长的等待，在2017年8月3日凌晨这个难忘的时刻，我们终于收到NEJM的接收信！
外 传
在整个过程中，我们多次感受到了NEJM的严谨和智慧。第一次修回编辑第一条意见就是：你这个试验分组少了一组，即单纯切断瘫痪侧的颈七神经，而不进行移位手术的。这个问题在我们文章发表后有多位国内外同行也提出过。我当时给NEJM的回复是“早在1997华山医院手外科就开展了单纯切断颈八神经治疗脑瘫痉挛手的探索，但结果是术后一月即失去疗效，回到术前水平，所以顾院士在1998年在《中华手外科杂志》发表文章，废弃了这一手术。所以，从遵循伦理的最高原则，我们不设这一对照组。”编辑部认可了我的回复。NEJM的智慧，鼓励创新，不墨守成规由此可见。
另一方面，NEJM也极为严谨。为了验证试验的可靠性，第一次修回后，NEJM副主编Gary Wong教授2017年5月12日专程飞行突击检查，对试验原始资料、参与试验的病人，以及手术的应用情况现场考察，亲自体检术后病人，与病人面对面访谈，了解手术的真实效果。在看完所有的资料，亲自检查过病人后，他对我们十分肯定。第二次修回后，负责我文章的Ropper教授把我们的文章做了极大的改动，力争以最科学也是最能被理解的语言表达出来，让最多的人能看懂受惠。这段时间里，往往对一个句子，一个词要讨论好几回，既符合专业，又能被普通读者看懂。Ropper教授近乎苛刻的严谨给了我极深刻的印象。
另外，从接受到发表前，责任编辑都在对我们文章不断完善，使文章符合NEJM特有的风格，包括NEJM著名的插图。邮件往返的频率以天计，甚至一天数个往返。NEJM的严谨、认真可见一斑。
结局，更是新的开始
临床研究在我国开展得较晚，但是中国医生和科研人员的聪慧、勤劳和传承不断地让世界刮目相看。我们的研究从基础转化应用于临床，实现临床推广，最终又指引基础研究方向，可以作为转化医学和临床科研的典型进行推广，希望对广大同道们有所帮助。
科学研究从不会一帆风顺，坚持走正确的道路，一定会拨云见日。最令我欣慰的是，我们这一新技术通过举办国际性学习班、开展多中心研究、成立专病联盟、吸纳外国进修医生等方式，已在全世界范围推广，造福全世界患者。
作者介绍
徐文东，手外科主任医师、教授、博士生导师，复旦大学附属华山医院副院长、复旦大学附属静安医院院长。国家卫计委中青年突出贡献专家、国家杰出青年科学基金获得者、国家科技部中青年科技创新领军人才、入选国家“万人计划”、“百千万工程”、享受国务院特殊津贴、任中华医学会手外科学分会现任主委、亚太腕关节协会（APWA）副主席、全国青年联合会常委。获得“全国优秀院长”、“国之名医”、“中华医学科技奖一等奖”、“上海市科技进步一等奖”、“上海医学杰出贡献奖”等多项奖励。
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