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从投稿到被NEJM接收不到1个月，师生一起告诉你这是如何做到的
今天，《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表论著《鼻咽癌的吉西他滨联合顺铂诱导化疗》，报道了由中山大学肿瘤防治中心马骏教授牵头的随机对照、多中心、3期临床试验结果（Zhang Y, Chen L, Hu GQ, et al. Gemcitabine and cisplatin induction chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma. N Engl J Med 2019;381:1124-35）。
该研究表明，在传统放化疗基础上添加吉西他滨-顺铂诱导化疗，显著降低了局部晚期鼻咽癌的复发风险，提高了患者的总生存率。
这是中国首个在NEJM发表的研究者发起的肿瘤3期药物临床试验，也是NEJM首篇第一和通讯作者均来自中国大陆的肿瘤领域的临床试验类文章，并且是中国大陆肿瘤领域首篇与学术会议口头报告同期发表的NEJM文章。该研究由中国教育部创新团队发展计划等资助。
这篇汇集了数个“首次”的NEJM论文，由于研究者发起的试验一般经费相对不足，马骏团队克服了很多困难，但其发表过程却异常顺利，从投稿到接收不到一个月。马骏团队是如何做到的？在此，我们邀请了该文的最后作者马骏教授和并列第一作者张媛博士，分享他们的研究历程，希望对有志于临床研究的读者有所启发。
在世界范围内，鼻咽癌不是大的瘤种，但是在我国华南、尤其是广东却十分常见，所以又叫“广东瘤“，是教科书上唯一用地名命名的肿瘤。30年前我来到广东，来到中山大学肿瘤医院，就一直从事鼻咽癌的研究。
这项研究发表以后，经常有同行问我，为什么我们这项研究能够问鼎“新英格兰”。我想，除去这个临床试验本身之外，其中一个重要原因，就是我们团队在鼻咽癌综合治疗这一领域打下了充分的基础。过去10年中，鼻咽癌美国NCCN指南中三项重大变革，两项就是基于我们研究组的成果。所以，我经常跟我的学生们说，做科研，不仅要找到有意义的科学问题，更要搭建自己的学术体系，不断思考、探索，切忌浅尝辄止。
以我自己的科研经历举例。1998年，基于欧美的研究成果，国际鼻咽癌指南推荐，对于局部区域晚期患者，在同期放化疗结束后要接受3个疗程的辅助化疗。但是，欧美是鼻咽癌的非高发区，病理类型跟我国高发区不一样。并且，欧美人对化疗的耐受性比亚洲人要好。在临床中我们发现，患者在做完同期放化疗后再接受辅助化疗，副反应很大，很少有人能完成规定疗程的化疗，获益也小。所以，这一治疗方案对于高发区的患者到底适用不适用呢？就是基于这一临床问题，在随后的二十年中，我们开展了数项临床试验，来优化鼻咽癌的治疗方案。
首先，2006年，我们研究组开展了一项前瞻性随机对照临床研究，患者在完成同期放化疗后接受或不接受辅助化疗，通过比较两组患者的生存率和毒性，来看辅助化疗的价值。结果显示，两组患者生存率相似，患者在同期放化疗后接受额外的辅助化疗，不仅没有生存获益，反而徒增毒性。这项研究在2012年发表在《柳叶刀·肿瘤》。第二年，美国NCCN指南就将同期放化疗（不加辅助化疗）作为标准治疗方案进行推荐。
接下来我们就想，这项研究只是做到了“减毒”，随之而来的问题就是，在标准治疗同期放化疗的基础上，如何提高疗效呢？通过阅读文献和临床经验，我们发现，在同期放化疗前进行化疗，患者的耐受性好。于是，在2011年，我们开展了第二项临床研究，探索在同期放化疗前增加诱导化疗能否提高患者的生存。诱导化疗的方案。我们采用了头颈肿瘤中诱导化疗的标准方案，即多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶（TPF）三药联合方案。
结果显示，同期放化疗前增加诱导化疗，可以明显提高患者的生存。这个在2016年发表于《柳叶刀·肿瘤》的结果，在当年比较振奋人心，因为这个疗法是鼻咽癌中第一项同时提高了患者无瘤生存和总生存的方案。基于这一结果，美国NCCN指南提高了诱导化疗的证据级别。
但是，我们认为，TPF这一诱导化疗方案还需要改进。这一方案来自欧美的TAX323和324临床研究，而在我们的TPF临床研究中，三个药的剂量虽然都降低了20%（基于我们1期临床试验的结果），但是毒副作用依然比较大。其中，有一例患者出现了治疗相关死亡，16%的患者会发生威胁生命的严重副反应，因而争议较大、推广性较差。
所以，我们开展了第三项，也就是这次NEJM发表的GP诱导化疗临床研究。这项研究历时6年，得到了非常好的疗效，让我们倍感兴奋。3年生存结果显示，额外的GP诱导化疗能够将总生存率从90%提高到接近95%；并且患者的耐受性非常好，超过95%的患者能够完成方案规定的三疗程GP化疗，且严重毒副作用的发生率不超过5%。在鼻咽癌治疗效果已经很好的情况下，这一治疗方案以极小的毒性代价，进一步提高了生存，做到了既“增效”又“减毒”，可以说，这一临床试验成为了鼻咽癌综合治疗研究的里程碑。
中山大学肿瘤防治中心“GP诱导化疗临床研究”团队
之前两项临床研究的开展和投稿，为我们这次的GP诱导化疗临床研究积累了非常宝贵的经验，例如：在试验设计阶段，样本量如何计算，需要完善哪些治疗方案上的细节以保障患者治疗的一致性；在实施过程中，同各协作中心如何高效率交流，如何管理参与试验的患者。我们甚至可以做到，在一家协作中心患者诊疗过程中的经验或教训，在当天就可以传递到其余十一家中心，以此保障临床试验的高质量、高效率、低偏离。
另外一个心得，就是研究成文过程中，如何呈现研究结果、需要展示哪些材料，从而让编辑和审稿人在最短的时间内弄清我们的研究方案、肯定我们的研究成果。这次，从文章投稿到正式接收不足一个月，其中第一轮修回时审稿人共提出了68个问题，但是只给了我们4天的回答时间。能够在如此短时间内回答好审稿人的问题，也是基于我们团队对鼻咽癌各领域——包括诊断、预后预测、化疗、放疗、副作用评估等方面——知识的积累，以及对文献的熟读。所以，在这里我也想同青年医生说，罗马建成非一日之功；把自己所在领域的指南、文献读懂、读透，及时更新自己的知识，你才能够走的扎实、走的更远。
这次的研究能够登顶“新英格兰”，我们要感谢杂志社编辑和审稿人对我们研究的肯定和支持，感谢他们对研究提出了很多宝贵的意见。我们课题组仍在继续鼻咽癌综合治疗的研究，这些意见也能够对我们未来的研究起指导作用。这些年，我们国家对科研的重视程度和投入都在加大，相信未来会有更多的好研究能够登顶高质量的医学杂志，改变治疗指南，推动医学的发展。
6年前，我非常幸运地师从马骏教授，加入这支优秀的团队。也是在那一年的12月，我们课题组启动了GP诱导化疗的临床研究。在这个临床研究中，马老师是船长，负责把握方向，我就像是水手，负责具体的事情。我从这段宝贵的经历中学习到了很多，在这里我只挑最重要、最具有推广性的经验跟大家分享。
专人负责
当同时有PI和具体负责人的时候，分工明确就非常重要。PI管得过多过细，会限制具体负责人的积极性和主观能动性；PI放任不管，有可能试验出了问题也不知道。在我们课题组，马老师作为主心骨、顶梁柱，虽然会在入组速度和质量方面提出许多要求，但是也会给我充分的自由，让我可以探索、尝试不同的解决方法；并且，需要他出马帮忙解决问题时，他也从不含糊，所以跟着马老师搞临床试验，非常有成就感。
沟通无间
作为课题的具体负责人，我觉得我就是一个通讯员，要同各个中心以及同马老师保持良好的沟通。各合作中心在伦理、患者收治等方面有任何问题，我都争取能够在最短时间内解决。总结出的经验、教训，都能够在24小时内传递到其他中心，保障这个临床试验的质量。另外，我会每个月向马老师汇报临床试验的进度；我解决不了的问题也会随时汇报给他。
团队合作
团队合作体现在临床试验的整个过程。可以说，每一个大项目，都是团队一起努力的结果。这个临床试验是由全国12家医疗中心共同入组患者、共同完成的。我们的目标非常一致，就是早入组、早出成果，大家都干劲十足。
2016年11月GP诱导化疗临床研究方案总结会
投稿过程，团队也要配合亲密无间。2019年4月25日，我们怀着既兴奋又忐忑的心情将论文投到《新英格兰医学杂志》。8天后，我们收到了杂志社的回信，编辑和审稿人一共向我们提出了68个问题，而我们只有短短4天的时间进行准备。这时，我们团队的优势就显示了出来。有人负责回答问题，有人负责数据收集，有人负责数据计算统计，有人负责修改正文、撰写回稿信。也是由于大家的完美配合以及平时对文献的积累，我们48小时内就完成了第一版的response letter和revised manuscript，为完善细节、润色文字预留了充分的时间。
在这里，我要再次感谢参与这次临床试验的各个教授、老师。无论是师从马骏教授，还是这次研究的经历，都将让我获益终生。
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