在同期配发的社论（Editorial）中，NEJM主编Eric Rubin博士和责任编辑Lindsey Baden博士表示，在疫情大暴发期间，“湖北医护人员冒着被感染的极高风险为患者提供治疗”，并称这项临床试验的开展为“英勇之举”（a heroic effort）。他们指出，“无论是令人信服的阳性结果还是令人信服的阴性结果，对于临床诊治都至关重要”。在此，我们发表该文的全文翻译。了解更多相关权威信息，请阅读文末“新型冠状病毒肺炎特集”，访问NEJM医学前沿官网（nejmqianyan.cn）、APP或www.nejm.org/coronavirus。今天本公众号的第三条推送重新发表昨天发表的头条文章。昨天的头条由于题目不当，造成很大误解，我们已在第一时间删除该文，并在此郑重致歉。感谢读者朋友的中肯批评！
新冠肺炎疫情是对全人类前所未有的挑战，需要各国合力抗击。NEJM Resident 360，NEJM的姊妹平台，正在进行关于Covid-19病例的在线讨论。如果您有Covid-19病例或有相关诊治经验，欢迎您在此与世界交流，助力其他国家的医生救治Covid-19患者。详见本文末尾。
Covid-19 —寻找有效的治疗方法
Covid-19 — The Search for Effective Therapy
DOI: 10.1056/NEJMe2005477
Covid-19正在欧洲和北美迅速播散，但我们缺乏有针对性的手段来控制日益严重的疫情，有效治疗患者。我们依靠检疫、隔离和感染控制等措施来防止疾病传播，并为感染者提供支持性治疗。我们缺乏特异的抗病毒药物治疗感染者，这类药物最好能够减轻病毒排出和随后的传播。一种抗病毒候选药物是HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦和利托那韦的组合。洛匹那韦的作用机制是抑制病毒的3CL蛋白酶，具有轻度的抗SARS-CoV-2病毒活性[1]。与利托那韦联合应用可以提高药物的生物利用度。有临床试验正对这两种药物与免疫调节剂干扰素β-1b联合治疗中东呼吸综合征（MERS）进行研究（ClinicalTrials.gov编号，NCT02845843）。洛匹那韦-利托那韦联合方案特别吸引人的地方在于供应充足，并且可以大规模生产，由此可以立即开处方。事实上，已经有采用这两种药物治疗Covid-19的多个病例报告和病例系列报告。但是这种方法有效吗？这一问题促使曹彬和他的同事紧急开展了一项随机临床试验，该项试验在疫情暴发中心中国武汉开展，目的是评估洛匹那韦联合利托那韦治疗Covid-19患者的疗效[2]。1月18日，也就是SARS-CoV-2被鉴定出来并完成测序大约一周后，第一位患者入组这项开放标签试验。研究人员入组了下列患者：呼吸环境空气时的氧饱和度为94%或更低，或者氧分压与吸入氧浓度之比小于300 mmHg，以及接受从无通气支持到机械通气或体外膜氧合（ECMO）的一系列通气模式支持治疗的患者。入组患者根据疾病严重程度分层，而疾病严重程度则依据通气支持的水平判断。所有患者均接受标准治疗，一半患者被随机分配接受洛匹那韦联合利托那韦治疗14天。主要终点是至临床症状改善的时间，定义为从随机分组到出院的时间，或到按照多组既定标准出现病情改善的时间，以先到者为准。该试验计划入组160名患者。这是英勇之举。在这次大规模疫情暴发期间，湖北医护人员冒着被感染的极高风险为患者提供治疗。正如我们在2014年西非埃博拉暴发期间所观察到的那样，面对疫情，获得高质量的临床试验数据来指导患者的治疗非常困难，而且随机设计的可行性也受到了质疑[3]（我们可以做得更好——在疫情暴发时改善患者结局）。然而，曹彬的研究团队意志坚定，他们不仅获得成功，而且最终招募的患者数量（199）超过了原定目标。不幸的是，试验结果令人失望。在临床病情改善这一主要终点方面，未能观察到获益：两组的中位时间均为16天。但是某些次要终点的结果很吸引人。洛匹那韦联合利托那韦治疗组的死亡人数略少；但鉴于患者数量较少，而且基线时标准治疗组的患者似乎病情更重，因此这一观察结果很难解释。将洛匹那韦联合利托那韦治疗组在随机分组之后、但是首次给药之前死亡的患者排除之后，结果就更令人鼓舞；但是由于对照组并未排除此类死亡病例，因此这种做法存在争议。另一方面，该项试验是一项开放标签试验，了解治疗分组的临床医生将评估研究终点或可能影响研究终点，他们很容易产生偏倚。需要注意的重要事项是两组都存在异质性，两组患者接受了多种其他治疗方法，包括其他药物治疗，例如干扰素（11%）与糖皮质激素（34%）。次要终点既提供了希望的理由，也提供了沮丧的理由。洛匹那韦联合利托那韦治疗组的死亡数量略低。然而，洛匹那韦-利托那韦显然对病毒排出没有影响。据信该药物可以直接抑制病毒复制，但该药物无法降低病毒载量，而且病毒核酸持续阳性，这些结果强烈表明该药物并不具备期望的疗效。由此，尽管这些药物可能有一定的疗效，但很难观察到。为什么洛匹那韦联合利托那韦治疗未能更有效？两个主要因素可能在起作用。首先，作者选择了一个特别具有挑战性的人群。该研究招募的患者处于感染晚期，并且已经出现相当严重的组织损伤（对照组中肺功能受损而且死亡率为25%即为证明）。即便高效的抗菌药在晚期细菌性肺炎中的疗效也有限。其次，洛匹那韦并非针对SARS-CoV-2的强效药物。与接受洛匹那韦-利托那韦治疗的患者的血药浓度相比，洛匹那韦抑制病毒复制所需的浓度相对较高。目前，我们对SARS-CoV-2在患者体内复制的组织中的药物浓度知之甚少。该项试验在病毒鉴定出来后几天内就开始了，并且病毒感染检测方法的研发和部署非常迅速，这就意味着检测方法的特性尚未充分确定。值得注意的是，通过鼻咽拭子筛检出SARS-CoV-2阳性的患者中，有35%的患者在第1天随诊时的口咽拭子检测结果为阴性。这是由于评估部位、患病时间、检测方法的不同导致的，还是疾病的自然演变导致的？此外，42%的患者在第28天时呈病毒载量阳性，但当时的定量检测结果显示病毒水平较低，很可能接近检测阈值。由于检测出的是核酸，故而阳性结果不一定表明患者排出传染性病毒。这些数据表明，对重症患者康复后传播能力的评估将是控制病毒播散的首要问题。尽管洛匹那韦-利托那韦对Covid-19患者似乎没有较高疗效，但本研究仍有许多重要价值。研究人员适当地将速度放在第一位，设计了一个可以快速得出答案的试验。我们从他们的工作中学到的东西有助于设计新的试验。很明显，在疫情期间快速启动高质量的随机临床试验是可能的，即使在武汉这样疫情暴发的艰难环境中也是如此。由于危险的冠状病毒疫情仍在持续，这些试验结果，无论是令人信服的阳性结果还是令人信服的阴性结果，对于临床诊治都至关重要。
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1. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Comm 2020;11:222-222.2. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282.3. Baden LR, Rubin EJ, Morrissey S, Farrar JJ, Drazen JM. We can do better — improving outcomes in the midst of an emergency. N Engl J Med 2017;377:1482-1484.4. Lopinavir/ritonavir (Kaletra). North Chicago, IL: AbbVie, 2019 (https://www.rxabbvie.com/pdf/kaletracap_PI.pdf. opens in new tab) (prescribing information).
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