这些新冠肺炎疗法靠谱吗？NEJM主编讨论了

Original Rubin，Baden NEJM医学前沿

由于美国新冠病毒病（covid-19）疫情严重，《新英格兰医学杂志》（NEJM）编辑部已经执行在家工作的政策。因此，3月19日最新一期podcast音质不比从前。

在这期访谈中，主编Eric Rubin和责任编辑Lindsey Baden讨论了大家非常关心的covid-19可能的药物疗法，比如克力芝（洛匹那韦-利托那韦）、ACE抑制剂和ARB、非甾体类药物、糖皮质激素、羟氯喹和IL-6抑制剂，并强调在大规模使用这些药物之前，一定要经过临床研究的验证。

请您收听英文podcast，或阅读其中文翻译。

Morrisey：

在过去的几周内，我们已经多次谈到了针对covid-19的支持性治疗，因此我今天想问一问支持性治疗到底意味着什么，然后想了解一下可能出现的更有针对性的治疗方法有哪些。

让我们从当前已经发生的事情开始，对于因“发热、咳嗽和呼吸急促”到医院就诊的患者，适宜的处理措施有哪些？

Rubin：

我们一直都在强调，良好的支持治疗非常重要。对于呼吸急促的患者，这意味着您要采取与对任何肺炎患者类似的干预，包括吸氧，必要时使用呼吸机。关于无创辅助通气及其在造成院内感染方面，确实存在一些问题。Lindsey，您可能想对此发表评论。

Baden：

您的意见很正确。我们需要认真考虑这种病原体的潜在生物学特性以及院内感染的风险。我们知道这些病毒寄居在上呼吸道和鼻咽中，因此正压通气可能会导致病毒颗粒形成气溶胶或传播到周围环境中；目前正在对这一问题进行积极研究以降低院内感染风险。我们不知道到底发生了什么，但这确实是一个问题。我们负责感染控制的同事正在全方位地努力，以减轻这一风险，直到我们获得更好的数据。

但是我认为还需要考虑的另一件事是，当有人患病毒性肺炎时，我们可能担心是covid-19，但实际上我们并不知道确切的诊断。我认为，确保诊断正确是良好支持治疗的一部分；我们要确认患者不是流感或社区获得性肺炎，因为后两种疾病需要采取适当的针对性疗法。

因此，明确诊断至关重要，然后一旦诊断为covid-19，就要按照Eric所说的那样，适当给氧。

Rubin：

当然，正如我们在之前的访谈中提到的那样，目前检测方法仍然未能广泛供应，而且获得检测结果的速度还不够快。但今天我们不会进一步讨论检测方法。

我认为您提出了一个很好的观点——我们没有立即可用的covid-19检测试剂，所以我们需要对能够检测的其他病原体进行检测。

Morrisey：

除了支持性治疗之外，我们还听说有很多治疗方法实际上对covid-19可能有效。我们能讨论一下其中的一部分疗法吗？我们首先讨论抗病毒药物。我知道有些人已经接受过此类药物治疗。我们能从中了解到什么？

Rubin：

我们今天发表了第一项判断疗效的重要的随机对照试验。Lindsey，也许你想讨论一下这个话题。

Baden：

当新疫情暴发时，针对特定病原体治疗的临床研究是一个巨大挑战。在埃博拉疫情暴发时，我们就面临了这一挑战。在这种情况下，考虑到医护人员所处的条件，他们无法系统地判断哪种疗法有效，因此全面判断一种新疗法是否有效是非常困难的。

特别值得注意的是，covid-19或SARS-CoV-2在1月初出现时，我们的中国同事在病毒鉴定出来后的几天之内便挺身而出，设计了一项试验，系统地观察克力芝（洛匹那韦-利托那韦）对治疗covid-19是否有价值。他们能如此迅速地开展这项研究，这相当了不起。

在这种情况下，他们做出了艰难的选择。这是一项开放标签试验，不是安慰剂对照试验，但这是可以理解的；要考虑到兼顾治疗患者和努力推动科学认知这一现实。他们的研究结果显示，在主要终点以及病毒载量降低方面，目前洛匹那韦-利托那韦的疗效尚不明确。然而，这项研究规模很小，数据也很有意思；要更好地确定这些药物对这种病毒的潜在应用价值，还需要做更多的工作。

Rubin：

您认为在武汉疫情暴发之初的那种情况下完成这项研究让人印象深刻，对此我表示赞同。

在洛匹那韦-利托那韦应用方面，它为我们提供了哪些指导呢？我认为该项试验有一些亮点。洛匹那韦-利托那韦治疗组的死亡人数较少，但该疗法对病毒载量没有影响令人担忧：由于这两种药物是直接作用的抗病毒药物，病毒载量理应下降，但两组的病毒载量几乎相同。

病毒载量未能下降的原因有很多种，其中很多原因与药物的药理学有关。我们无法确切知道这些药物能否出现在呼吸道分泌物中，或者它们在抗病毒方面并不是那么有效，还有可能至少在那些组织中可能不是很有效。

不过，我同意做更多的研究；但是，这肯定不是目前首先要做的事情。

Baden：

但是，Eric，正如您所知道的那样，我认为这是一个真正的挑战。我们有患者。我们面临的诱惑是采用所有可能有用的方法治疗他们。而且我认为这些数据向我们展示了系统研究的重要性；系统性临床研究能够更好地判断我们希望有效的方法或者我们认为应该有效的方法，是否真正有效。也许选择不同的药物剂量或在疾病的不同阶段给药，洛匹那韦-利托那韦可能有效。

但是这些数据告诉我们，在这种特定情况下，它并没有带给我们所有人所希望的疗效。我认为，对我们这个领域而言，理解系统性研究的重要性至关重要，由此我们可以实事求是地找到有效的方法，然后切实投入资源以扩大用药规模。

Morrisey：

你们的对话给我指出了另外一个提问的方向。现在关于药物可能会调节病毒的ACE2受体的争议颇多。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）在治疗covid-19方面，或相反地，在增加疾病易感性方面发挥了哪些作用，不知您们有何观点？

Rubin：

这提出了一个普遍性的问题，即人们可以提出什么样的治疗建议。当前，越来越多的医疗机构和专业组织为临床医生提供了指南。虽然指南确实很有帮助，但是仅在没有其他任何资料的情况下，给出一些关于如何治疗的建议是非常有用的。您必须看到，在许多情况下推动指南制定的数据确实很有限，或者在某些情况下完全没有数据。

具体谈到ACE抑制剂和ARB，目前有一些理论上的探讨。但是理论上的探讨得出了相反的结论：有些人认为这些药物可能会促进病毒进入人体，而另一些人提出的理由则表明它可能会阻碍病毒进入人体。没有坚实的数据，很难知道该怎么做。

这些药物非常有用，许多患者服用这些药物控制高血压或治疗心力衰竭；记住这一点很重要。因此，根据这些相互矛盾的临床前证据停药有点危险。Lindsey，你同意吗？

Baden：

我认为理清这个问题非常复杂；因为理论上推测，这类药物，尤其是ARB，可能通过阻断受体而带来收益；或通过改变该通路，由此对刺激该通路的敏感性升高，从而导致发病的风险升高。这些理论上的争议有一定的体外数据，但是这些药物在临床上实际发挥哪些用很难了解。

我认为，对我们来说很重要的是，不要随意更改患者的治疗药物，如果我们不断更换降压药或其他目前尚不了解的药物，还会带来其他潜在的不良后果。目前许多组织的指南建议患者继续原先的治疗方案，直到我们获得更好的数据来指导我们的思路。

Rubin：

现在，就这些药物的特定情况而言，我们很有可能得到的证据将是非随机对照试验的数据。这很可能是观察性数据，证据强度不高。尽管如此，这将是我们所能得到的证据，我认为收集这些信息非常重要。

Baden：

Eric，我们沿着这一思路讨论，其实非甾体类药物使用也存在争议。这些药物是否会导致服药的患者病情更容易恶化，还是能减轻患者的症状和不适？在这一点上，这些数据也是推测性的，它在我们的学界中引发了很多争议。我们需要流行病学和其他数据来探索并明确我们应该做什么。

Morrisey：

皮质类固醇和其他抗炎药的使用是否存在争议？情况如何？

Baden：

我认为您从非常重要的角度提出了问题，也就是病毒什么时候造成损害，机体的异常反应何时导致损害，对此必须进行深入的研究。但在很多情况下，看起来疾病可划分为两个阶段，或者说在病程后期病情加重，常常引起呼吸衰竭，患者需要气管插管以及重症监护治疗。最新的观察结果之一便是抗炎药物可能有一定的疗效。有人建议给予皮质类固醇激素治疗，但是皮质类固醇激素的问题在于它还有许多其他副作用。

糖皮质激素治疗获益的证据非常有限，实际上，它在SARS-1的治疗中可能就有害，因此这是一个复杂的评估。但目前的观点是，除非在ICU的治疗中有其他原因需要使用皮质类固醇激素，否则该药可能无济于事。

Rubin：

我还要补充一点，关于类固醇激素治疗感染性疾病有个流行的说法，即只要患者正在接受有效的抗病原体药物治疗，在多数情况下，类固醇激素通常认为是安全的。现在，对于covid-19，我们当然还没有此类药物，这意味着该病毒将继续复制。如果您看一下在武汉开展的Kaletra研究，很显然，患者在很长一段时间内仍持续排出病毒。在某些情况下，最危重的患者在数周内病毒持续复制。我们应该记住，如果患者接受类固醇激素治疗，病毒的复制量可能会增加，从而可能伤害该患者。

Baden：

我同意你的观点，Eric。我认为，在疾病后期，尤其是危重患者，炎症级联反应的一部分便是IL-6水平常常很高，并且一些人正在尝试采用IL-6阻滞剂作为减轻异常免疫反应的方法。这是一个研究的热点领域，我们需要更多的研究；但这是一种很有前景的方法，对于病情加重的患者，需要明确如何最好地干预这一过程。

Morrisey：

有人提出羟氯喹可以改变细胞对病毒的吸收。羟氯喹治疗covid-19的证据是什么？

Rubin：

和我们正在讨论的多种药物一样，个别患者和病例系列已经采用羟氯喹进行治疗。但是，很难从这些结果判断它是否有效。我想再次指出，这种个案治疗的结果需要验证。

但是，按照这个思路，我想指出一个重要的信息，实际上，目前Lindsey和我在回答您所提的几乎每一个问题时，我们并不知道答案。当您一无所知时，您必须找到正确的答案。现在，不幸的是，在美国和欧洲，我们正身处重大疫情日益严重的时期，这意味着将会出现很多病例。

这也意味着我们有机会提出和回答许多类似的问题，并在疫情持续期间找到治疗患者的最好的方法。这对于羟氯喹之类的药物或者其他任何一种纳入考察范围的抗病毒药物都是一个很好的研究机会，即便单中心的研究也很有价值。我认为这些研究不必追求完美，正如我们刚刚发表的武汉研究那样。我们不必花费一年的时间来设计试验方案，无需准备匹配的安慰剂，也无需制定庞大的随机化策略。

我认为我们会尽力而为，并努力找到答案。我并不是鼓励人们开展低质量的研究。我认为我们现在就可以实施实效性研究，没有它，我们将无法获得其中部分问题的答案。

Baden：

怎样赞同Eric的评论都不过分。正如我们在洛匹那韦-利托那韦研究中所看到的那样，这些药物并不总是完全按照我们期望的方式起作用。因此，我们需要开展实效性研究，以找出应用这些药物的最佳方法，确定正确的给药剂量、给药的病程时机、显示疗效的适当条件，以便我们了解哪些方法有效，然后才能真正地推广这些治疗策略。

我认为对于羟氯喹、瑞德西韦以及人们提议的各种治疗方法或药物，其高质量数据非常有限。我们需要高质量的数据来真正指导我们的治疗，并克制我们想为每一例患者尝试每一种疗法的愿望；我们需要意识到并非所有药物都有效，并且我们需要弄清楚药物的起效方式和起效时间，以便我们的患者能够真正受益。