《新英格兰医学杂志》主编：两个因素拖慢了此次疫情应对的脚步

Original Rubin，Baden NEJM医学前沿

本月中旬，在每周一期的新冠疫情讨论中，《新英格兰医学杂志》执行编辑Stephen Morrisey就新冠肺炎诊疗现状，采访了主编Eric Rubin和责任主编Lindsey Baden。

Rubin和Baden表示，不能将新冠肺炎重症患者分配到安慰剂组这种看法是错误的，而且现有国际合作框架不能很好应对新冠病毒的快速传播。他们认为，这两个因素在一定程度上拖慢了我们的应对措施。

Rubin和Baden指出，现在并不存在非常有效的疗法，因此向实施对患者提供最佳支持性治疗的随机对照试验是合理的。另外，面对如此凶险的病毒，我们需要进一步加强国际合作机制，而停缴世界卫生组织会费不是正确的反应。

请您收听英文podcast，或阅读中文翻译。

Morrissey：

二位都是传染科专家，并且协助医疗团队治疗Covid-19患者。我们知道，医生参照的数据永远不可能与他们的患者完全相符，他们要判断如何将现有知识应用到他们所治疗的具体患者身上，但就Covid-19而言，这方面更加困难，因为迄今为止开展的严格试验还很少。二位认为我们现在有信心认为哪些知识有助于治疗Covid-19患者？

Rubin：

我们已经对某些领域有了相当多了解，例如我们现在已经比较了解如何解读检测结果。我们已经比较了解阴性检测和阳性检测结果的意义，以及我们应多久做一次检测，多久重复一次检测。我们已经治疗了一些危重症患者，因此临床医生已经在如何提供最佳通气支持，以及可能出现哪些并发症方面积累了一些经验。具体而言，我们已经对并发症和疾病的罕见表现有了比较多的了解，这些已经见于病例报告和各医院的治疗经验。

Baden：

Eric，我同意你的说法，我们已经对疾病检测有了比较多的了解。Steve，我们要记得，这是一种12周之前刚刚出现的新病毒。而在美国出现的时间只有4~6周或4~8周。随着各国和各临床中心经验的不断累积，我们现在不仅比较了解疾病的检测，而且也比较了解疾病的性质，尤其是出现临床低氧血症的中度至重症疾病，以及更严重的疾病，也就是刚刚Eric提到的接受通气治疗并发生与支持性治疗相关并发症的患者。当然，我们还在等待血清学检测方法的研发成功。

我们对轻症的了解却比较少，也就是那些症状不太严重，不需要就诊，而只是在家中休息治疗的患者。了解这些具有重要意义，它们可以指导我们选择治疗方案，因为在家中的轻症患者所需的治疗可能明显有别于中度患者，这些患者病情可能会发生进展，也可能不会发生进展，而且也有别于使用呼吸机且有并发症的患者。在我们逐渐了解炎症参数和其他一些异常生理过程之后，我们开始认识到患者患有不同类型的疾病，需要不同类型的治疗。

Morrissey：

关于其中一些治疗方案，目前有哪些证据？

Rubin：

证据相当有限，这导致我们在医院很难做出决策。目前我们获得的信息仍然主要来自病例报告或病例系列。我想指出的是，截至我们录制此次podcast时，美国已经有超过60万Covid-19病例，而美国开展的随机、安慰剂对照试验（并得到结果）的数量为0。事实上，截至目前只有一项在中国开展的大型试验，遗憾的是结果令人失望，试验中的药物洛匹那韦-利托那韦没什么效果。因此，现在我们手头的信息有限，只能从这些局限性比较大的研究获取信息。

Baden：

Eric，你刚才提到的中国曹彬教授等人的洛匹那韦-利托那韦研究是一项卓越的工作，这项研究的速度很快，在疫情很早期就已经启动，而且为我们提供了关于该药物对该临床表型疗效的重要信息，即对中度至重症Covid-19的疗效。我们整个医学界已经设计了多项RCT，有的已经启动，有的即将启动，研究地点包括欧洲和美国，研究内容有抗病毒疗法也有抗炎疗法，例如IL-6抑制剂，我们都在急切地期待这些数据，与病例或病例系列相比，这些数据将更具有指导意义。

我们及整个医学界面临的挑战是如何加速这些研究，因为它们的确是指导我们并减小偏倚的最佳信息。我们所有照顾患者的人都倾尽所能给患者提供最佳生存机会，而且每天都根据我们得到的最新信息重新调整患者的治疗，所以安慰剂对照或有合理对照的随机试验是真正将偏倚最小化、告知我们哪些治疗方案可以广泛采用的唯一方法。我认为，如何加速这些类型的研究是我们医学界所有人的当务之急。

Rubin：

我认为我们正从病例系列中了解到一些信息，例如我们逐渐了解到试用药物的安全性，这些信息很重要，因为这提醒我们在广泛应用这些药物时应关注哪些情况。此外，我们也对这些药物的疗效有了一些了解，而且可以粗略判断它们是否有前景。但要真正知晓药物是否有效，我们必须设立适合的对照组，与历史对照进行比较非常困难，因为患者的治疗会随时间推移发生变化。

Baden：

Eric，我们都在关注数据和新的信息。你刚刚说迄今为止尚未开展大型RCT，的确是这样。但已经对羟氯喹或其他药物开展了多项较小型RCT。小型随机试验面临的挑战是由于其统计学功效或试验设计，我们可能无法充分推断药物疗效。这一情况进一步鼓励整个医学界通力合作，开展达到一定统计学功效的研究，这样才能指导我们如何使用特定药物治疗特定临床疾病。

此外我们在疗效方面也面临挑战，尤其是无对照的研究数据或病例系列，或者同情用药项目，我们很难通过这些信息确定疗效。如果所有人都死亡，这种情况当然有问题，不过试验中通常是将药物用于病情最重的人，所有人都死亡的话结果会很难解读。另一方面，如果所有人都活下来或者大部分人都康复的话，结果也很难解读，不过对重症患者开展的研究未必会出现这一情况。

在不设对照的情况下，很难将研究中的重症疾病与单一患者进行比较，也很难与更广泛的重症患者进行比较。我认为这些数据非常有用，但在一个未作出明确定义的特定患者群体中，我们很难真正解读药物疗效。

Rubin：

Lindsey，我们之前遇到过这一问题，就是在埃博拉疫情时，当时有数项对新药开展的试验，其中相当多未设立安慰剂对照组，而药物与历史对照相比似乎有效。但在之后将这些药物用作对照组的研究中，我们可以明显看到一些药物的疗效比另外一些药物好得多，而在最初研究中得到广泛吹捧的一些药物可能事实上根本没有疗效。所以没有这些信息，我们很难知道该如何治疗患者。另外我同意你的观点，我们很难通过无对照的试验推断疗效。

Baden：

Eric，我也认为在多年前的西非埃博拉疫情中，全球医学界没有能根据情势所需快速开展临床试验，从而确定哪些药物有效。当时设计了几项研究，其中有一些研究只完成了一部分，因为疫情结束，并未按计划完成。在刚果最近一次的埃博拉疫情中，PALM试验和其他高质量的随机对照试验为我们提供了关于哪些药物对埃博拉有效的重要信息。我认为在最近这次埃博拉疫情中，医学界做得很好，我们现在可以在疫情应对中居于更有利的位置，而且也开展了试验以告知我们哪些药物可能有效。

在此次冠状病毒疫情中，医学界的响应速度比刚果埃博拉疫情时的响应速度更快，但考虑到呼吸道病毒不同于丝状病毒的传播方式，我们的响应速度还是不够快。但医学界已经做出响应，也有多项试验正在进行中。但整个医学界应该认真思考未来如何更快地做出响应，因为这些情况会越来越频繁。我们知道疫情暴发的情况将会越来越多，而在此次疫情中我们必须尽快做出响应并且进一步加快速度，而且也要学习如何提高质量，这样在下次疫情暴发时，我们才可以从一开始就做出更快的响应。

Morrissey：

这次是哪些因素拖慢了我们的脚步，是所需的资金还是人力资源？

Rubin：

我认为有两个因素，一是我们没有做好准备，我们没有准备好应对这种情况。当然，大家都关注公共卫生方面的响应措施，但就医学研究而言，我认为在知道可能出现疫情的情况下，我们应该事先设立好临床试验。当然有一些响应措施很好，新药快速通过了审批，新试验快速获得了监管机构批准，但这些都是疫情已经出现之后的事情。

我认为另外一个因素是人们认为安慰剂对照试验不符合临床均势原则，患者病情如此重，所以不能将他们分配到安慰剂组，而且他们认为目前有限的疗效证据已经足够好，所以应该遵从这些证据。但我不这么认为，我认为根据现有数据，目前并没有非常有效的治疗方法。我认为向患者提供很好的支持性治疗，然后与上述某些药物进行比较是合理的。

Baden：

我认为此次疫情非常不同的原因是呼吸道病毒的传播动力学和临床表现不同于埃博拉病毒或丝状病毒。我们在全球关注的埃博拉疫情中吸取了很多经验，也让整个医学界思考如何做得更好。但此次面对的冠状病毒属于呼吸道病毒，无症状患者和轻症患者也可引起传播，所以我们没有准备好应对如此快的全球传播速度。

各国应如何交流数据，以便我们了解疫情发展情况？这涉及各个国家、各个科学团体和公众。我们应如何预先做好试验设计？我们可否为RCT或比较试验设立框架，然后根据病原体和各国具体情况做出修改？人们在过去几年思考过这一问题，但鉴于这一病毒的独特特征，我们思考得还不够多。我们设立的框架必须有灵活性，这样才能对各种具体情况做出应对，而且是快速做出应对。所以我们必须要设立一个很好的框架，而且框架要能够根据病原体、国家和疾病类型做出修改。

Morrissey：

那么，现在是否有可以启动这些工作的国际性框架，还是我们需要从头开始设立框架？

Rubin：

我觉得不同人对这一问题持有不同观点。WHO显然在协调各国工作方面发挥了作用，但这是一个由各成员国自愿捐款的组织，它不是一个可以快速做出响应的组织，设立WHO的初衷也不在此。各国组织可能应该起牵头作用，也许可以与其他国家的类似公共卫生机构和研究组织结成联盟，以便在各国之间进行协调。世界上有许多财力雄厚的大国，例如美国、中国、印度。其中一些国家在自己国内就可以做很多工作，当然这取决于疫情发生在哪里。

Baden：

我同意Eric的观点，WHO最适合做出全球化思考，并对跨越国界的疫情做出响应。我们必须要有一个推动和监管各项工作的国际机构。但各国都会在如何看待疫情，如何保护公众方面有自己的看法。我希望此次的冠状病毒疫情，这些像野火一样在全球传播的呼吸道病原体，可以让我们认识到做出正确响应的唯一方式是全球协作，因为疫情传播得实在是太快。WHO和各主要国家的公共卫生机构需要对疫情做出协调一致的响应。

我们在应对流感时也面临同样的情况，而且已经持续多年。国际协调中有许多复杂事项，希望我们可以在此次疫情中意识到我们必须解决这些问题，否则下一次流感、冠状病毒或其他可以像SARS-CoV-2这样传播的呼吸道病原体仍然会对我们造成打击。

Rubin：

Steve，我认为根据设立WHO的初衷，它并不是很适合处理这样的状况，在埃博拉疫情和此次冠状病毒疫情中我们都看到了这一点。当然，正确的应对措施不是停止缴纳会费，而是努力让其变得更强大，从而有能力处理这样的状况。坦率地说，设立WHO的初衷是在各成员国之间发挥协调作用，并为它们提供专家意见，而不是作为快速响应机构。我认为我们应该重新思考WHO的这一职能。

Morrissey：

我想回到我们最初的话题，从临床医生的角度进行思考。鉴于二位刚刚提到的这些知识缺口，你们在提出患者治疗建议时采用的是哪些数据？这些建议的依据是什么？

Rubin：

我们通常无法获得完全适用于患者个人的信息，所以我们要认真思考现有数据，并结合我们了解的其他情况来努力理解这些数据。就Covid-19而言，我们了解其他呼吸道病毒的情况，比如我们在流感和其他类型病毒性肺炎方面有很多经验，所以我们可以做一些推断。

此外也有很多关于Covid-19基础病理生理学的临床前研究，我们可以在此基础上认真思考，努力做出最佳判断。这些都不能代替来自安慰剂对照研究的疗效数据。但我们必须在现有信息的基础上完成工作，而且我们并不是一无所知，我们已经有了相当多的信息，可以在此基础上治疗。

Baden：

我在这一点上感到很挣扎，我们所有照顾患者的人都感到很挣扎。为了更好地理解发病机制，我们思考不同类型的数据。对于Covid-19，我们正试图明确疾病有多大程度来自病毒的直接致病性，有多大程度来自免疫失调，有多大程度与促血栓或高凝状态等并发症相关。

而在抗病毒和抗炎途径上，我们已经有了提示治疗活性的体外数据、临床前数据和个例数据。我们对现已上市的药物已经比较了解，我们知晓其安全性，但不知晓其对Covid-19的疗效。这方面迫切需要开展对照试验，而且试验也正在进行中。

我一方面非常担心未能将可能有效的药物用于患者，另一方面又非常担心将可能无效、甚至有毒性的药物用于患者，而我们的药物，包括现已上市的药物毫无疑问都有副作用。我们在希望药物有效的同时必须谨记这一点，直到有指导意义的数据告诉我们哪些药物有效。目前一些进行中的RCT正逐渐完成，希望我们可以在接下来几周至几个月获得这些数据，从而在对照试验的基础上指导患者治疗。

Morrissey：

谢谢Lindsey和Eric。