《新英格兰医学杂志》主编：新冠疫苗存在很多不确定性，但值得押宝

Original Rubin，Baden NEJM医学前沿

在过去两周，数个学术机构或公司发布了Covid-19疫苗1期临床试验结果。其中，陈薇院士团队的论文显示，其研发的以腺病毒为载体的Covid-19疫苗在人体内产生了中和抗体，且接种后28天内未发生严重不良事件。此外，一家美国公司宣布其单抗在体外实验中取得“激动人心”的结果。

在最新一期的《新英格兰医学杂志》（NEJM）主编访谈中，执行主编Steve Morrissey就恢复期血浆、单克隆抗体、疫苗在Covid-19治疗和预防方面的潜在问题和应用前景，采访了主编Eric Rubin和责任编辑Lindsey Baden。

他们强调，疫苗绝大部分接种者是健康人群，因此“必须进行大样本研究确定无安全性问题后，再确定有效性”。而且，Covid-19疫苗产生的免疫持久性未知，仍然需要评估，但是“考虑到问题的严重性和缩短时间表的必要性”，有必要“下一笔小赌注”，在确定疫苗有效性之前就准备规模化生产。

请您收听英文访谈，或阅读中文翻译。

Morrissey：

一些公司宣布正在开发（治疗Covid-19的）单克隆抗体（单抗）。其中一家公司在本周发布新闻，指出在感染组织培养模型中，其研发的抗体具有中和病毒效果。（单抗研发）一定还有很多工作要做，但我们应如何使用这些抗体？

Rubin：

抗体有两种用法：治疗和预防。预防类似于诱导内源性免疫反应来防止感染。虽然单抗用于治疗传染性疾病并不常见，但它们在很多其他疾病领域已被大量使用。使用单抗的理念与很多人目前推崇的恢复期血浆的治疗理念十分相似。

Baden：

我参与了美国国立卫生研究院（NIH）的疫苗和单抗研发工作。特别是在过去5-8年，抗HIV单抗一直是一种令人鼓舞的、非常吸引人的抗病毒策略。我们可以通过各种分子生物技术开发能够中和特定病毒的B细胞或抗体。这像是开发一种可以攻击病原体的药物。和药物的不同之处在于，它能够模仿免疫系统的作用。但从细胞培养观察到效果到在人体内有效有着巨大的鸿沟，我们必须跨过这道鸿沟，才能知道这些疗法的真正潜力。

Morrissey：

我们对于恢复期血浆疗法的有效性有多少了解？

Rubin：

恢复期血浆可以用于治疗一些疾病。这种疗法历史悠久，诞生于19世纪，在1901年恢复期血浆疗法（发明者因此）获得诺贝尔奖。

然而，我们并不了解恢复期血浆在Covid-19中的疗效。目前缺乏良好对照的试验，仅有小样本病例研究。虽然这种疗法非常有吸引力，抗体阻断病毒入侵或干扰病毒的重要功能也可能的确有用，但恢复期血浆有些复杂。尽管很多人已经从疾病中康复，恢复期血浆的采集和使用较为容易，但是每份血浆样本都不同，意味着血浆是一种非标准化产品，使得试验结果的解读难度增加。

恢复期血浆的优点在于：一个多世纪以来，血浆疗法已经用于多种疾病，人们已经了解这是一种安全的疗法，能更方便地进入试验阶段，单抗研发则涉及到更多安全性试验。我们稍后会讨论到。

Baden：

恢复期血浆实质上是一种FFP（fresh frozen plasma），即新鲜冷冻血浆，是一直在临床上使用的常规制剂，可用于凝血疾病、手术出血以及其他情况。Covid-19感染后康复期血浆的不同之处在于，我们试图用它增强针对SARS-CoV-2的体液免疫反应。

（恢复期血浆疗法）与FFP、破伤风免疫球蛋白、麻疹免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白、VZV免疫球蛋白以及数十年来通过不同方式研究的各种免疫疗法有何不同？虽然这些病原体的免疫球蛋白并不完全相同，它们是在针对不同病原体的免疫反应中获得的免疫球蛋白；但其研发理念相同，即通过收集血浆，或设法增强对病原体的免疫特性，以获取康复个体的免疫反应。这两方面的工作都在进行中。其原理是利用一个人的保护性免疫反应，或者保护性免疫反应的重要因素，来帮助另一个尚无时间形成保护性免疫反应的人。

但是正如Eric所说，我们实际上并不知道每份恢复期血浆中的成分，因为每个个体暴露的病毒数量、遗传背景或免疫反应都可能有所不同，还可能有不同的冠状病毒或其他病原体感染病史，从而导致他们具有特定类型的免疫反应。因此，恢复期血浆实际上是不同体液免疫反应的混合产物，而非特异性免疫反应产物。这使得我们对任何特定研究的解读变得复杂，因为无法标准化给定单位的保护性反应，而这正是单抗研发中想解决的问题。我们可以使用药品级的化合物，而不是某个个体产生的多克隆反应。

Rubin：

我们并非是批判恢复期血浆疗法。恢复期血浆是一种值得尝试的非常有意义的疗法。正如我们所说，这种（无需合成的）现成疗法可以快速进入研究阶段。而单抗是一种更均一的制剂，因此也有它的迷人之处。

Baden：

如果恢复期血浆确实有效，它将为我们提供重要信息，有助于了解抗体反应是否是保护的关键因素，尽管它无法揭示具体是哪个因素（发挥最重要的保护作用）。如果确有疗效，恢复期血浆还能从生物学角度帮助我们了解保护性关键因素、开发单抗和疫苗，因为它含有免疫反应的重要元素，可以帮助我们找到具有保护性的因子。之后在正确定义的基础上，我们可以对其建模。

Morrissey：

有效单抗的研制工作进展如何？

Rubin：

正处于开发阶段。有许多公司对研发单抗感兴趣，据我所知有几家公司的单抗已处于早期开发阶段。哪些单抗最好？这个问题仍有待解答。正如刚才Lindsey所说，虽然可以对中和抗体进行体外试验，即评估它们在组织细胞培养中阻止病毒感染细胞的效果，但我们仍然不明确带来保护作用的最关键因素是什么，所以我认为这方面需要进一步探索。

此外，单抗制药领域也充满变化。科研人员可以改造抗体使其具有不同特性，比如延长其半衰期，或改变它们与不同免疫细胞的相互作用。目前不知道这些变化对最终疗效有多大影响。但我想再次强调Lindsey刚刚提到的一点，单抗优点在于均一性，可以大量生产。因此，一旦我们找到一种或一组有效抗体，将能够广泛应用，尽管其价格可能非常昂贵。

Baden：

我认为（单抗研发）的确从机制上帮助我们了解治疗靶点。怎么找到中和或削弱病毒致病性的合适靶点？如果能够从生物学角度了解是哪些因素促进了病毒致病性或疾病表现，例如病毒刺突蛋白或其他重要成分，就可以将其作为靶点。

Eric刚才谈论到抗体。抗体有前端和后端。前端是与相关抗原（可能是刺突蛋白）结合的Y部分。后端是与细胞连接、影响半衰期的部分。如果我们对抗体进行精巧设计，并系统性地开展研究，这些抗体将可以产生治疗获益。单抗平台吸引我们的地方在于，可以通过改变前端很容易地靶向不同病原体。即，可以针对特定病原体设计出抗原特异性（的抗体）。

虽然我们在过去2-3个月内密切关注这种（冠状）病毒，但它从被发现至今只有4-5个月，所以我们对发病机制和治疗靶点的理解尚不成熟，（对靶点和疗法）也没有开展过全面检测，因此我认为应迅速推进所有提出的治疗策略，进行高质量研究，确定哪些是有效疗法。单抗平台非常有吸引力，可以（通过设计）切换为针对黄热病、埃博拉、寨卡病毒或其他病毒靶点。如果大家认为（这种灵活性）有意义，那我们可以对单抗平台进行改造。

Morrissey：

谈及单抗的潜力，我们在这些抗体试验中希望获得什么结果？

Rubin：

这个问题很好。我认为，目前一些可能性高的体外发现为未来的研究指明了方向。对于单抗（在抗感染中的应用），我们并非一无所知。正如Lindsey所说，已有一些单抗被研发用于抗感染，特别是抗HIV。因此，我们知道其作用机制，知道如何最大化这些抗体在体内结合病毒和清除病毒的能力。

需要指出的是，HIV抗体是有效的，但它们的效果并不长久，因为HIV病毒对任何抗体都会迅速产生耐药性，包括已经经过人体研究的抗体，因此我们对单抗的特点已有一定了解。最重要的是，这些药物必须经过临床有效性试验才能证实疗效，而目前没有任何已知单抗早期试验的指标能指导该单抗通过临床试验。

Baden：

Steve提到作用机制，我认为，研究作用机制的目的是去明确它能预防什么。比如我是非感染者，可能面临病毒暴露，我能否通过抗体阻止病毒入侵？这有点类似于疫苗诱导抗体，但相反的是，此时我们是被动接受抗体。另一个情景是，对于患者，无论是处于疾病早期还是晚期，当病毒在他体内复制时，我们能否使用抗体来治疗疾病、清除病毒，防止它致病。我认为，这种（单抗）策略的迷人之处在于，它可以有不同的用途，具体用途取决于医疗需求、在哪些研究人群中展现出有意义的疗效，以及它的副作用。

Rubin：

请注意，我们确实常规使用抗体，作为针对其他传染病的保护措施。例如，已经暴露于狂犬病的个体或水痘带状疱疹病毒的易感人群可以接受免疫球蛋白注射。但这些药物并不是单抗，而是针对特定病原的高滴度抗体，我们清楚地知道它们可以防止感染。

Baden：

我同意。对于治疗呼吸道合胞病毒（RSV），已有单抗获批用于重症感染婴儿。正如Eric所说，自诺贝尔奖颁发以来，抗体在医疗领域的使用已有一个世纪的历史。随着生物科技的进步，希望我们能有更多进展。

Morrissey：

本周还有消息指出，一种早期候选疫苗能够诱导中和抗体，这意味着什么？

Rubin：

可以诱导抗体是个好消息，但并不是意外结果。从早期研究中可知，我们够诱导相关冠状病毒抗体。但现在（下结论）为时过早。疫苗具有我们所说的抗体或抗血清的所有问题。我们不清楚它能带来什么样的保护作用，诱导抗体的能力很可能是（保护作用的）必要部分，但我们不知道这是否足以保护我们对疾病免疫。我想指出，疫苗比抗体或抗血清更复杂。

由于疫苗可以诱导多种不同的免疫反应，包括体液免疫反应和细胞免疫反应，因此可以猜测到，其中之一或两者均带来保护作用。但至于哪种反应更重要，可能还需要更多研究。追溯历史，可以看到（冠状病毒的）两面性。感染人类的SARS-CoV-2病毒的远亲——α冠状病毒，主要引起上呼吸道感染，不会诱导持久免疫力，也不诱导持久免疫反应，因此开发针对这些病毒的疫苗并不容易。然而，目前在人类中仅发现的三种β冠状病毒，即MERS、SARS和SARS-CoV-2，似乎可以诱导持久免疫反应。问题是，对于SARS和MERS，由于疾病并不常见，我们尚不清楚（免疫反应）持续多久、是否具有保护作用。所以免疫持续时间问题在Covid-19中仍然有待解决。

Morrissey：

我们了解到很多信息，包括刚才提到的，研发疫苗需要很长时间。为什么不能先做有效性试验呢？

Rubin：

我认为，针对患病人群的治疗用疫苗和针对健康人群的预防用疫苗有很大区别。如果研发的是一种治疗Covid-19重症患者的方法，则可以允许这种治疗存在一定毒性。因为只要风险获益比是有利的，对于危及生命的疾病，可以允许治疗产生一些不良反应。

但疫苗则不同，因为疫苗的绝大部分接种者是健康人群，大多数人永远都不会感染这种病毒。因此，疫苗必须十分安全。疫苗的风险获益比（和重症治疗药物）不同，因此对于并非治疗所必需的的疫苗，必须进行严格的安全性试验，即必须进行大样本研究确定无安全性问题后，再确定有效性。

Baden：

正如Eric所说，已住院的重症患者无法使用疫苗。在过去六周里，我们看到在Covid-19重症患者中正在开展许多新药研究，一些疗法初显疗效。重症患者必须接受治疗。尽管速度低于预期，但（Covid-19的）药物研发已经加快步伐，其速度超过其他疾病领域。

疫苗是为了预防疾病，正如Eric所说，预防健康人患病的前提是确保疫苗不带来伤害，即没有明显的安全问题。我们需要确保（疫苗）带来保护性免疫反应，之后进入3期试验，最后用于大众。这需要规模化生产和规模化交付，而我们所说的规模是70亿人，因此到实际交付阶段，情况可能会更加复杂。1期到3期试验可能会在今年进行，3期试验至少可能会在今年启动。但是，正如许多业内人士所指出的，启动试验并不代表疫苗有效。从启动有效性试验到得到试验结果需要几个月时间，再到能对大众进行规模化交付通常还需要一到两年。

当然，我们会竭尽所能加快这一进程。预期3期有效性试验能够很快启动。据我所知，NIH、美国生物医学高级研究与开发管理局（BARDA）和许多公司都在以最快速度进行研发，以便能在今年夏天启动这类研究。

Morrissey：

我们如何才能加快（研发）进程同时保持安全性？哪些步骤可以加快？

Rubin：

加速（研发）同时保持安全性的方法并不多。一是通过监管过程，进行快速审批，使得开发过程能够更早进入下一步。这可能是最简单的方法，虽然在这一过程中保持安全性并非易事。招募足够的受试人群来评估安全性和有效性需要时间。最后，正如Lindsey之前的评论，最容易做到的（步骤）也许是加速疫苗的生产和分发。

加快（疫苗开发）的最简单方法是尽早开始工作。但是，尽早开始意味着在知道疫苗是否有效之前就开始。好比押注，这可能存在高昂代价。但（Covid-19）本身就是治疗费用很高的疾病，因此这样的押注具有合理性。应注意到，目前有几十种、甚至上百种候选疫苗，因此“押宝”并非易事。

Baden：

Eric，如果我们将资源投入10种疫苗，而最终只有1种有效，这意味着在其他9种疫苗投入的资源白白消耗，对社会没有帮助。但考虑到问题的严重性和缩短时间表的必要性，全社会需要下决心下一笔小赌注。

进行疫苗研究的另一个问题是实际生产过程。需要知道我们想制造什么产品，之后在保障生产安全性的前提下，快速开发临床批次的工艺，进行临床试验证实有效性。疫苗生产工艺比许多药物要复杂得多。和所有生产工作一样，疫苗生产工艺中有很多步骤必须仔细设计。但这也需要时间来实现。