NEJM作者蔡军讲述STEP背后的故事：如何高质量执行研究方案

42个临床中心参与，1年内入组8500余名老年高血压患者，失访率仅2%......这些数字背后，STEP研究者如何保证各临床中心均质化，如何统一协调，如何在ACCORD和SPRINT等类似的降压研究发表之后仍能登顶NEJM（详见《中国STEP研究登顶NEJM：强化降压降低老年高血压患者心血管事件|魏盟点评》）？

带着这些问题，《NEJM医学前沿》近日专访了领导STEP研究的阜外医院蔡军教授。

蔡军教授在ESC 2021作报告

请您就在《新英格兰医学杂志》发表文章谈一下自己的经验。

我们的论文能够被《新英格兰医学杂志》接受，我总结就是两点原因。第一就是我们这项研究解决的是特别重要的问题。这一点我之后会详细介绍。第二点就是STEP试验是一项高质量的全国多中心随机对照试验。通过高质量的随机对照研究，解决了特别重要的问题，那么研究论文被《新英格兰医学杂志》接受就是水到渠成的事情。

此前国际上已有SPRINT和ACCORD等关于强化降压的随机对照研究，请您介绍一下这两项研究的哪些不足促使您开展STEP研究。

SPRINT和ACCORD试验和我们的STEP研究所针对的目标人群是不同的。SPRINT针对的是高心血管病危险因素的高血压群体，ACCORD试验针对的是糖尿病合并高血压的患者群体。ACCORD研究入组患者4733例，但未能得出阳性结果。SPRINT试验入组9361名患者，但吸取了ACCORD试验的教训，将患糖尿病和脑卒中的患者排除在外。

此外SPRINT试验还有一些缺陷：第一，为了达到较低的血压靶目标值，50%以上患者均服用3种以上降压药物，由此带来潜在副作用和成本效益的问题；第二，血压降得过低，肾损伤的风险会升高；第三，试验中所采用的血压测量方式与临床实践不符，导致其应用受限。

这两项研究均未特别针对老年高血压患者。高血压领域的专家近30年来一直比较关注的一个问题就是老年高血压患者的血压应该降到什么水平，这个问题缺乏循证医学证据。此前有研究表明老年高血压患者的血压降至150 mmHg以下可改善预后，但将血压靶目标降至更低有无意义，目前没有相关数据，亦即老年高血压的靶目标值一直缺乏。

由于这两项试验均未特别针对60~80岁的高血压患者，而这一患者群体在高血压人群中的占比较高。随着中国老龄化程度加深，这部分患者数量会越来越多。研究结果所影响的患者群体极大，研究重要性不言而喻。

您如何保证高水平、高质量完成STEP试验？

要保证临床试验高水平高质量完成，有以下几点注意事项：

首先要保证所研究问题的重要性。这一点之前已经讨论过，不再赘述。

其次，在患者入组标准制定上，要综合考虑。比如在STEP试验中，为了保证入组患者的代表性，合并糖尿病的患者也可入组。但既往罹患脑卒中的患者我们就排除在外。原因在于中国缺血性脑卒中的年复发率高达17.7%。如果入组脑卒中患者，将会导致我们的结果出现严重偏倚。

第三，在设定血压靶目标值时，我们兼顾了科学性与可操作性。结合文献和国内外指南，

我们将强化降压组的靶目标值设定为110~130 mmHg，标准降压组设为130~150 mmHg。这是科学性的考虑。

我们曾想将参与者分为3组，将靶目标值分别设定为<120 mmHg、120~130 mmHg和130~150 mmHg三组。但老年人血压波动大，很难将血压控制在目标范围内。从可操作性讲，要保证研究的顺利实施，分成两组最为理想。此外，根据SPRINT试验的经验，如果将靶目标值设定<120 mmHg，患者要平均服用三种降压药物，那么患者的依从性可能会比较差。还有，我们的试验涉及多个研究单位和研究人员，各家单位水平不尽一致。

蔡军教授主持项目讨论会

事实证明，STEP试验中强化治疗组平均服用1.9片降压药物，标准治疗组平均服用1.5片。强化治疗组的平均血压在127.5 mmHg，标准治疗组平均血压在135.3 mmHg，患者的依从性很高，达到了试验预期。

第四，在血压测量方面，我们主要考虑了三个问题。为了保证我们的数据有参考价值，我们摒弃了SPRINT试验所创立的血压测量方法，而是用了常规的诊室血压和家庭自测血压。而且我们试验发现，诊室血压和自测血压非常接近，差距只在3 mmHg左右。

为了保证患者能够坚持自测血压，我们为患者免费提供了带蓝牙和APP功能的血压计。这是这项研究的一大亮点。本来的目的是通过提供这种血压计可以监督患者定期测量血压，防止数据不全。结果发现，应用互联网+开展试验，患者提高了参与的主动性；研究人员一方面可监督患者的血压和服药情况，还可保证数据收集的准确性、完整性、连贯性。由于患者的血压数据实时上传平台，我们可以监测患者的血压情况，提供及时反馈，保证试验效果。这同时还降低了失访率：STEP试验的失访率仅有2.7%，远低于SPRINT等试验的失访率。

第五，为了试验的顺利开展，我们开展了参研人员的培训。通过培训，我们提高了所有参研人员的水平和能力，也为本项目顺利完成打下了良好的基础，同时还为我国培养了一批临床研究人才。

蔡军教授深入一线指导试验

STEP试验结果发现强化降压组卒中或急性冠脉综合征等终点的风险下降，但全因死亡率没有显著差异，而且急性肾损伤或肾功能衰竭等不良事件的发生率也未显著性升高。这项结果与SPRINT研究有所不同，对此您能否深入分析一下。

STEP试验结果发现，与标准降压组相比，强化降压组的患者发生心血管死亡风险显著降低28%，脑卒中风险降低33%，急性冠脉综合征的风险降低33%，心力衰竭的风险降低73%。而且两组患者的安全性和肾脏结局终点的风险无显著差异。这些结果均提示强化降压有较高的价值，有望改变老年高血压的治疗指南。

至于全因死亡率没有差异，我们通过事后分析发现，与国内的老年高血压患者死亡率相比，STEP试验中强化降压组和标准降压组的心血管死亡率均下降，但由于心血管死亡率在全因死亡率中所占比例较小，因此综合后两组的全因死亡率没有显著差异。

STEP试验中强化降压组的急性肾损伤或肾功能衰竭的发生率未见升高，而SPRINT试验中该风险升高，主要的原因还是在于STEP试验中血压的靶目标值高于SRPINT。众所周知，血压下降幅度过大会影响肾脏血供。此外，SPRINT试验中强化治疗组患者平均服用三种降压药物，由此带来的毒副作用也是肾脏不良事件发生率较高的可能原因。

这项研究成果毫无疑问将造福国内亿万高血压患者。您认为还有哪些问题本项研究未能回答，也是您今后的研究方向呢？

这项研究开展的时间比较长，收集了大量的数据。除了主体数据分析完成之外，还有很多方面的数据可以进行分析。例如，在我们的研究中单独服用血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和钙离子拮抗剂（CCB）的患者数量分别有2000多例，我们可以深入分析这两种药物对靶器官的损害是否不同，目标群体更适合哪种降压药物。

此外，我们的试验采用互联网+的模式，收集了大量的血压数据，因此将来可以利用大数据和人工智能开发风险预测模型，研究哪些老年人容易患脑卒中，哪些老年人易患心肌梗死。

还有就是针对高血压合并症的降压目标问题。例如ACCORD试验发现糖尿病患者强化降压没有收益，但该项试验入组患者数量太少，因此如果增大入组患者数量，是否可以获得阳性结果？还有卒中后血压靶目标值以及高血压前期等，均是我下一步研究的重点。

作者介绍

蔡军，中国医学科学院阜外医院主任医师，教授，博士研究生导师，现任院长助理，高血压中心主任，高血压病区主任。长期在心血管临床一线工作，专注探索高血压病发病机制及有效防治手段。担任国家卫生健康委海峡两岸医药卫生交流协会高血压专业委员会主任委员、中国心胸血管与麻醉学会基层心血管病分会会长、中华医学会心血管病学分会委员兼高血压学组副组长等。先后主持科技部973课题、国家自然科学基金重点项目等课题10余项，以第一作者和通讯作者发表NEJM、Circulation、Hypertension等SCI文章40余篇。先后荣获国家杰出青年基金、科技部中青年科技创新领军人才、教育部新世纪优秀人才、国家自然科学基金优秀青年基金、中国青年科技奖、茅以升青年科技奖等。

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