NEJM中国作者详述代用盐SSaSS研究艰辛和意义
临床试验是一项复杂的系统工程，尤其当试验在欠发达地区开展，需要5年随访，涉及两万多参与者的时候，其组织工作更困难重重。刚刚以并列通讯作者和第一作者身份在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表中国乡村代盐研究（SSaSS）的武阳丰教授对此深有感触。
《NEJM医学前沿》日前就SSaSS试验设计、实施、意义和不足等问题，专访了北京大学公共卫生学院武阳丰教授。
流行病学研究很早就发现钠离子的摄入与血压呈正相关，而钾离子摄入量则与血压呈负相关，因此人们生产出代用盐。我们使用的代盐由70%的氯化钠和30%的氯化钾组成，大部分人分辨不出食物中添加代用盐和普通食盐的区别。上世纪90年代初荷兰最早开展代用盐治疗高血压的研究，结果发现食用代用盐2个月后即可观察到血压下降。之后日本也重复出了相似的结果。我们团队于2004年开展了第一个在自然生活状态下评估代用盐降压效果的随机双盲对照试验CSSS研究。经1年时间干预，试验组较对照组收缩压下降了5.4 mmHg，不仅再次证实了代用盐的降压作用，而且揭示了这一简单廉价措施作为人群防控高血压和心血管病的公共卫生措施的潜在价值。
在CSSS研究之后，我们团队以及国际其他研究团队都开展了更多的代用盐研究。这些高质量的研究虽然都肯定了代用盐的降压效果，但对于代用盐是否不仅仅降压，而且还能够减少心血管病事件及其导致的死亡都没有能够回答。因为试验的样本量大多为数百人，最多的也仅2000多人，并且观察时间也不够长。此外，由于代用盐还有一定比例的氯化钾，人们对代用盐的安全性还是有一些疑虑。
同时，国内逐渐攀升的高血压发病率也让通过公共卫生措施控制高血压迫在眉睫。上世纪50年代高血压患病率约5.9%，2000年左右患病率升至18%，目前高血压的患病率高达27%。随着高血压发病增加，我国心脑血管病患病率和死亡率也在升高。我们亟需要找到一种适合全人群控制高血压的办法，而非仅仅是靠药物一个一个地去治疗高血压患者。如果我们能够用公共卫生的措施控制高血压的发病率，控制了人群中心脑血管疾病的危险因素，那么后者的发病率和死亡率自然也可得以控制。
再进一步，如果我们的数据证明代用盐在人群中有益无害，这就有可能影响国家制定更合理的公共卫生政策。
总之，代用盐有前期大量的有效降压证据，但其是否能够进一步带来减少心血管病发病和死亡缺乏直接证据；此外，代用盐具有潜在的重大公共卫生意义。
请您深入解读SSaSS研究的结果及其意义。
SSaSS研究纳入了20,995名心血管病高危人群，平均年龄65.4岁，其中72.6%有卒中病史，88.4%有高血压病史，79.3%的患者服用至少一种降压药物。总体平均和中位随访期限分别为4.74年和5.12年，人-年随访率>99.9%。
与使用普通食盐的对照组相比，代用盐组的平均收缩压降低3.34 mmHg；致死和非致死性卒中减少14%，主要心血管事件减少13%，而且代用盐组心血管原因死亡和非致死性急性冠脉综合征也显著减少。
研究期间，累计监测到可疑高钾血症313例，但两组间无显著差异。当然，高钾血症的数据存在一定的缺陷，囿于多种原因，我们未能监测血钾水平，只能从事后监控的角度发现可疑高钾血症。从代用盐组全因死亡风险显著低于对照组这一重要结果来看，无论是否发生高钾血症的风险增加，使用代用盐的获益都是大于风险的。
SSaSS研究是全球最大规模的代用盐研究，样本量大，观察时间长，质量控制严格，所得结论可靠，而且意义重大。我之前已经讲过，SSaSS研究是一项公共卫生方面的研究，与其他用降压药物干预高血压群体不同。其结论对群体防控高血压、防控心脑血管疾病极为重要，有可能影响国家的公共卫生政策。
您和团队如何保证SSaSS研究的高质量？您能否详细介绍刚才提到的高钾血症？
研究首先要选择有价值的终点。如果我们仅选择血压下降作为终点，那么研究意义不大，因为这个结论已经明确了。我们从既往流行病学研究发现，卒中与高血压的相关性更大，而且中国的卒中发病率更高，因此我们选择卒中作为主要终点。如果我们的研究不能证实代用盐可降低卒中的发生率，那么代用盐即使能够降压，其意义也不大。
其次是研究对象的选择。我们之所以选择在北方农村地区开展研究，最重要的原因在于北方人群平均盐摄入量、高血压患病率以及卒中发病率都显著高于南方，在同样的样本量等条件下，更容易观察到干预效果。此外，农村老年人居住相对稳定，很少迁移，而且他们以居家做饭为主。这样既可以保证研究对象充分受到干预，又可以最大限度保障随访率和资料完整。如果选择城市居民，则很难实现这一目的。
以村组为单位分组并发放食用盐
在随机分组方面，为了增加可操作性和依从性，我们选择了群组随机分组，也就是以整个村组为单位进行分组。这样做的好处是便于管理，而且同村组的人食用同样的盐，不容易发生不同盐的交叉使用，大家也觉得更“公平”。如果以个体为单位随机分组，则试验的可操作性和研究对象的依从性必然降低，很容易导致研究失败。
研究过程中要做好监控。除了培训基层医生督促研究对象食用所分配的盐外，我们定期进行抽样监控。限于经费问题，我们不可能每年对所有人进行监控，但我们每年采用随机抽样的方法，从所用研究对象中随机抽出10%-20%的研究对象，监测他们的血压和尿液。如果监测结果在试验设计的容许范围，那就说明所有人的依从性是可接受的。
随机抽选研究对象并测量血压
采用多种手段收集终点事件，确保不遗漏终点事件。一方面，基层医生会报告相关事件；由于每个村子只有35名研究对象，基层医生基本可以掌握相关情况。此外我们有人定期给研究对象打电话，询问有无可能是卒中或心脏病事件的出现。对于报告有可疑事件的，我们则会安排经过培训的专业人员入户调查，详细收集相关信息。最后，我们通过当地卫健局和疾病控制中心的数据库以及新农合数据库中的相关记录等判断终点事件。通过这些手段，我们可以最大限度确保不遗漏终点事件，保证数据准确。
关于高钾血症的问题，在试验设计时我们也进行了综合考虑。采用抽血检测血钾的方法首先是工作量大，成本高，但最关键的是我国农村老人大多不愿意抽血。如果研究做出这一要求，可能会影响研究对象参与研究的积极性和依从性。因此我们采取的措施是张一张网等着高钾血症触网，利用新农合数据库来发现可疑的高钾血症患者。
当然，这种做法确实不够完美。但根据我们多年的研究经验，以及之前大量文献报告发现，代用盐引起的高钾血症风险极低；因此我们此次研究重点在于了解代用盐的获益，所以高钾血症的数据只能退而求其次了。这也是我们下一步要重点研究的问题。
我们此项研究证实代用盐在群体中的价值，但从政策制定的角度，还必须确保代用盐的安全性。SSaSS研究部分回答了安全性问题。下一步我们首先需要明确血钾水平升至什么水平会对患者产生不良后果。目前的血钾正常范围是基于人群分布做出的统计学判断，而非基于来自对不良临床结局事件长期随访的临床研究证据。
您在开展SSaSS研究过程中遇到哪些困难？如何克服了这些困难？
首先最大的困难就是经费不足。开展这么大规模、长时间的研究，成本很高。我们在研究期间就遇到过经费不足的情况，后期就到处化缘，一方面继续向资助方申请经费，同时也请相关企业帮忙捐赠了代用盐和普通食盐。另外，我们的合作单位也作了很大奉献，在经费不充足的情况下，坚持把本项研究完成。所以，经费申请和预算是开展一项高质量研究的首要条件，做预算时尤其是要考虑到物价上涨的可能性。
其次，在600个村庄开展研究，基层医生能否不折不扣地执行研究方案也是一个潜在困难。要克服这一点，首先要取得当地卫健局的支持。因为这是一项公益性研究，有很大的潜在公共卫生价值，所以当地卫健局都非常支持。有了政府部门的支持，后续工作开展就方便很多。
您在撰写这篇NEJM论文方面有哪些体会？
我想NEJM首先看中的是这项研究本身说明的问题及其巨大的公共卫生价值。其次，我们这个项目是和澳大利亚方面合作完成的，这是我们的优势之一。撰写文章时，主要执笔人是澳大利亚人，所以我们在文章写作方面不存在语言问题。
此外，我们这项研究的指导委员会包括美国、英国等国家该领域的顶级专家。这些专家从研究方案设计、研究过程的监督以及结果的分析等全程参与，从而也保证了本项研究的各个方面均符合NEJM的要求。
作者介绍
武阳丰，博士，博士研究生导师。现任北京大学公共卫生学院教授、北京大学临床研究所常务副所长。兼任中华预防医学会理事及健康风险评估与控制专业委员会候任主任委员等。先后主持和参与完成“九五”至“十三五”多项国家级科研项目及美国NIH、澳大利亚NHMRC和英国MRC支持的大型国际合作项目，目前担任国家重点研发计划专项和国家自然科学基金项目负责人。先后主编中英文专著6部；在国内外发表学术论文321篇，H因子38。获省部级科技奖励10项，先后2次荣获“吴杨奖”等其他荣誉。2001年获批享受国务院政府津贴，2006年入选国家级“新世纪百千万人才工程”。
相关阅读
1.NEJM发表中国研究：代盐显著降低高危人群卒中和死亡率|高润霖点评
2.从投稿到被NEJM接收不到1个月，师生一起告诉你这是如何做到的
版权信息
本文由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。