王拥军团队CHANCE-2登顶NEJM，指导卒中二级预防新策略|作者专访
2021年10月28日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队的CHANCE-2研究结果，其表明对于轻型缺血性卒中和短暂性脑缺血发作且携带CYP2C19失活等位基因的患者，替格瑞洛联合阿司匹林预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林，前者比后者90日内卒中复发率降低23%。约60%的亚洲人携带上述失活位点，因此该结果对于亚洲人群卒中二级预防具有重要价值。
王拥军教授北京时间28日晚6点半在2021世界卒中大会（WSC）Late Breaking Trials环节以口头报告形式公布了CHANCE-2主要结果。这是王拥军团队继2013年发表CHANCE研究后在NEJM发表的第二项由研究者发起的临床试验（IIT）。《NEJM医学前沿》日前就CHANCE-2发表过程、如何开展高水平研究和国际合作等话题采访了王拥军教授，下文根据采访整理而成。
王拥军教授在今年3月底《NEJM医学前沿》与首都医科大学合办的“新时代的临床科研：标准、挑战与创新”学术会议（查看详情）上曾以《解读医生做好临床科研的关键词》为题介绍其15年的卒中二级预防临床科研之路，并简介CHANCE-2设计思路。我们在此亦发布该讲座视频（见文末）。我们将持续推出临床研究方法系列课程，敬请关注。
您在3月底的讲座上就宣布CHANCE-2试验结果将投稿至NEJM，为什么您有这样的信心？
我们团队于2013年在NEJM发表CHANCE试验结果，证实氯吡格雷联合阿司匹林治疗能有效降低中国人群的卒中复发风险。随后的亚组分析显示，中国人群中携带CYP2C19失活等位基因的患者比例为58.8%，这部分患者接受氯吡格雷联合阿司匹林治疗未能获益。该项研究证实药物基因组学对临床实践有较高指导意义，因此其结果发表于JAMA。
2017年，我们团队在Circulation发表携带CYP2C19失活等位基因与氯吡格雷预防卒中复发的荟萃分析，法国著名药物遗传学专家Tabassome Simon教授撰写述评指出应该开展前瞻性试验以验证荟萃分析得到的结果。
当然，基因型指导抗血小板治疗在预防心血管事件的研究中结论不一，给我们的研究带来一些风险。但这几项研究毕竟仅涉及心血管领域，而非针对卒中开展的研究。尚没有应用药物遗传学技术开展卒中防治的前瞻性研究，因此CHANCE-2试验的重要性不言而喻。
在2019年发表于BMJ的一项分析中，我们与国际专家共同主张CYP2C19失活等位基因指导卒中二级预防的疗效、可行性等仍需要随机对照试验验证。
2020年，NEJM发表我们团队参与的THALES试验结果（查看详情），同期由Peter Rothwell教授撰写的评述也指出CHANCE-2试验对两种双联抗血小板策略在短暂脑缺血发作或轻型卒中患者中的疗效进行了头对头比较，其结果值得期待。这再次证明CHANCE-2试验的重要性。
在临床试验设计方面，您认为有哪些方面容易被忽视？
首先是确定哪些临床数据是必须收集和检测的。在满足分析主要终点的前提下，收集的临床数据越少越好，因为临床数据越少，试验开展越容易控制，试验质量也越高。切忌在一项试验中追求多项数据。新开展研究的PI常常认为试验中检测的指标越多越好，但由此带来试验质量下降，反而得不偿失。
其次是开展预试验。通过前期的多轮论证，试验方案的科学性问题已经得以解决，但可行性问题则需要通过预试验来回答。预试验可以发现初始试验设计存在的缺陷，从而对试验方案加以修订，对临床试验的顺利开展很有帮助。当然，经过多年的经验积累，研究团队可以作出预判，采取多种措施来保证试验的可行性。
您能否分享一些顺利开展临床试验的窍门？
首先是需要评估试验可行性，我在前面已经回答。
其次是需要拥有一支经验丰富的团队。从CHANCE到CHANCE-2试验，我们打造了一支特别能战斗的项目管理团队，项目经理拥有丰富的经验和卓越的能力。项目管理人员可以随时为各个分中心提供支持，确保分中心按照项目组要求完成任务。
第三，定期培训。我们建立了拥有2000多家分中心的研究网络，每年均对分中心人员进行培训，通过培训提高他们对临床试验的认识和开展临床试验的能力。一些参与临床研究的医生容易混淆临床实践与临床试验的不同要求，也因此导致严重违背试验方案。例如在CHANCE试验期间，我们发现某家研究中心没有严格按照流程开展试验，在签署知情同意书之前先申请随机分组，我们因此取消了该中心参与CHANCE的资格。所以我们必须通过反复培训，让他们树立正确的临床试验理念。
第四，选择参与临床试验积极性较高与责任心较强的单位。天坛医院作为试验牵头单位，经常选择地市级医院作为分中心，这样既有较高的代表性，各个分中心也有较高积极性。我们要求各个分中心设立一名脱产或半脱产的专职科研协调员，负责项目进度把控、与中心沟通以及问题处理等。所有的科研协调员均会在国家神经系统疾病临床医学研究中心接受至少半年的培训，通过培训掌握开展临床试验所需的各项技能。
第五，注重细节。以CHANCE-2为例，为了保证各个研究中心不同医生能够执行统一标准，项目管理团队推出十余册的标准操作流程手册（SOP），详细列出了每个步骤的操作方法。在该标准操作流程中，我们甚至详细列出每一种合并用药的包装盒，以方便各中心参研人员执行。各个中心只要按照标准操作流程执行，就可以确保试验执行不会偏离试验方案。
你是如何与国际知名专家建立紧密合作关系的？
我们于2002年首次参与一位美国教授领衔的工业界申办的国际多中心试验，在试验进行期间，美国食品药品管理局派人到临床试验现场进行核查。核查证明了我们中心的临床试验质量符合国际水准。当年我们还获得这项试验申办方颁发的全球临床试验最高质量奖和最快进度奖。该项试验的参与确立了我们中心在国际知名专家心目中的地位。
我与美国知名专家Claiborne Johnston教授的合作开始于一次未能如愿开展的临床试验CASTIA，在方案讨论和培训期间我们开始碰撞出一些合作的火花。从CHANCE试验开始，我们逐渐融入国际卒中抗栓界。CHANCE试验与Johnston教授设计的POINT试验几乎同步获批（查看详情），CHANCE试验的方案中规定氯吡格雷联合阿司匹林治疗21天，而POINT试验则治疗90天。当时Johnston教授团队对于21天的治疗时长提出异议，但是后来的时程分析结果证实最佳的双抗治疗期限是21天。
经历这次学术讨论后，Johnston教授等外国专家对我们的数据更加信任，也更加愿意与我们合作。例如，我们已经作为核心成员参与了SOCRATES与THALES等多项国际多中心试验，研究结果均发表在NEJM上。
青年医生如何迈出临床试验第一步，并逐步提高？
青年医生首先还是多学习，应该多参与其他研究者发起的多中心试验，尤其是参与国际多中心试验。首先学习临床试验如何运作，之后再学习如何设计临床试验，逐步成长。目前我国也在加强支持青年医生开展探索性研究。
相当一部分青年医生还缺乏临床研究的基础理论，所以我建议他们多读临床研究方法学的文章，包括临床流行病学、统计学和研究设计。这三方面知识打好基础后，再阅读NEJM文章时，感受会很不一样。不懂研究设计的医生喜欢看结论，而熟知研究设计的医生会关注文章的研究方法。首都医科大学于2020年成立临床流行病学与临床试验学系，目的就是培养具有专业素养的临床试验人才。
在CHANCE-2文章向《新英格兰医学杂志》投稿过程中，您有哪些经验可以分享？
在第一轮审稿时，编辑部共返回20余个问题，没有特别难以回答的问题，其中重点关注的有两个问题，即结论的外推性和颅内动脉狭窄对结果的影响。
我们入组患者大部分为汉族人群，少数民族患者很少。这是符合中国实际情况的。经过详细解释之后，我们将此作为本项试验的缺陷加以讨论。中国人群数据对全球的普适性和外推性需要特别讲明，这一点也得到了NEJM编辑部的认可。
由于既往报道中国人比起西方人群有更多的颅内动脉狭窄的发生率，编辑部需要补充CHANCE-2人群颅内动脉狭窄的发生率及其对结局的影响。由于所有受试者都收集了头颅磁共振的DICOM格式数据，我们用了几天时间就判读和补充了相关数据。
患卒中或TIA的CYP2C19失活等位基因携带者应用替格瑞洛和氯吡格雷的比较
Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA
Wang Y, Meng X, Wang A, et al.
DOI: 10.1056/NEJMoa2111749
背景
迄今尚未广泛比较替格瑞洛和氯吡格雷用于CYP2C19失活等位基因携带者的卒中二级预防。
方法
我们在中国202个研究中心开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，本试验纳入发生轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA），并且携带CYP2C19失活等位基因的患者。我们在患者发病后24小时内以1:1的比例将其随机分组，一组接受替格瑞洛（第1日180 mg，第2~90日每日两次，每次90 mg）和氯吡格雷安慰剂治疗，另一组接受氯吡格雷（第1日300 mg，第2~90日每日一次，每次75 mg）和替格瑞洛安慰剂治疗；此外两组均接受21日阿司匹林治疗。主要疗效结局是新发卒中，主要安全性结局是重度或中度出血，两项均评估90日内的事件。
结果
共计11,255例患者接受筛选，6412例患者被纳入试验，其中3205例被分配到替格瑞洛组，3207例被分配到氯吡格雷组。患者中位年龄为64.8岁，女性占33.8%；98.0%为汉族。替格瑞洛组191例患者（6.0%）和氯吡格雷组243例患者（7.6%）在90日内发生卒中（风险比，0.77；95%置信区间，0.64~0.94；P=0.008）。次要结局的方向一般与主要结局相同。替格瑞洛组9例患者（0.3%）和氯吡格雷组11例患者（0.3%）发生重度或中度出血；两组分别有170例患者（5.3%）和80例患者（2.5%）发生出血。
结论
在患轻型缺血性卒中或TIA，并且携带CYP2C19失活等位基因的中国患者中，应用替格瑞洛后的90日卒中风险略低于应用氯吡格雷。两组的重度或中度出血风险无差异，但替格瑞洛组的出血事件总数超过氯吡格雷组。（由中华人民共和国科学技术部等资助；CHANCE-2在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04078737。）
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本文由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。