比酸痛更可怕的是，乳酸累积破坏海马神经再生

脑血管系统由动脉、静脉和毛细血管组成，而这些血管的主要是由高度特异性的内皮细胞组成的。同时，这些内皮细胞也是血脑屏障的主要组成成分,能够限制可溶性物质和细胞、毒物等从血液进入大脑，是大脑的忠实守卫者。

关于乳酸的印象最深的在高中生物课本中讲到在剧烈运动缺氧时，身体需要利用无氧糖酵解系统以获得额外能量，在这个过程中会产生乳酸这种代谢物，继而血液会变得酸性，身体逐渐变得酸软乏力（在正常血液环境中，乳酸只会以 Lactate 形式产生）。以前认为乳酸是代谢的终代谢物; 但是越来越多的证据表明乳酸是神经元的关键能源和信号分子。大脑内皮细胞表达单羧酸转运蛋白1（MCT1），该蛋白通过细胞膜转运乳酸，丙酮酸和酮体，表明内皮细胞可能允许乳酸进入或流出大脑以维持乳酸稳态。

2019年11月21日，军事科学院军事医学研究院生命组学研究所、蛋白质组学国家重点实验室副主任杨晓教授课题组在Cell Stem Cell杂志上发表文章揭示了大脑内皮细胞通过PTEN/Akt调控成年海马神经再生。

PTEN蛋白是同时具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重活性的蛋白质，可通过拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性而抑制肿瘤的发生发展。研究表明海马神经干细胞和祖细胞中的PTEN是维持其静止和分化所必需的。研究人员通过将PTEN floxed 小鼠和SP-A-cre小鼠（这种小鼠的cre酶仅仅表达在大脑内皮细胞上）杂交，实现特异性敲除大脑内皮细胞上的PTEN，获得PTEN fl/fl小鼠。这种敲除小鼠并不影响血管的形态。但是通过免疫荧光发现出生后第30天敲除鼠的海马齿状回颗粒下区的神经再生数目明显增加，进一步实验表明这种数目的增加实际上是成年神经干细胞增殖引起的。但是到了第37天，尽管敲除鼠海马中未成熟神经元在增殖的神经干细胞比例增加，但是在整个海马DG区数量却是下降的。更令人意外的是，在第58天时新生神经元的形态发生了巨大的变化-树突长度降低、树突复杂性也降低。这就表明特异性敲除大脑内皮细胞上的PTEN后海马神经再生出现障碍。

    以往研究表明海马神经再生受损后学习记忆出现障碍。因此研究人员进行了一系列的行为学检测，他们发现小鼠在新事物认知实验中对新物体的探索减少，恐惧记忆训练中也出现学习障碍，但是在悬尾实验，强迫游泳，高架实验等抑郁和焦虑样行为过程中并不表现障碍。这就说明敲除PTEN后出现学习和空间记忆障碍。

娘肚子里PTEN就被敲除了出现了上述研究结果，那么在小鼠出生以后再敲除还会出现上述结果吗？因此科研人员将PTEN floxed 小鼠和他莫昔芬诱导的Cdh5-Cre小鼠杂交（不给予他莫昔芬，小鼠正常），小鼠出生后1个月喂养他莫昔芬后实现特异性敲除大脑内皮细胞上的PTEN。发现这些小鼠成长到2月龄海马DG区的神经干细胞增殖增加，但是在7月龄数量出现明显下降，在行为上也出现学习记忆障碍。

为了满足大脑能量的需要，内皮细胞将外周血液中营养物质和能量底物以及代谢产物转运到大脑中。因此研究人员检测敲除PTEN后海马组织中葡萄糖，乳酸，氨基酸等产物的含量，只有乳酸水平出现明显的升高。那么特异性升高野生型小鼠海马中的乳酸水平会不会促进海马再生？基于这一问题，他们向海马注射乳酸后确确实实可以促进海马神经细胞的增殖，但是神经干细胞的数量却减少，此外同时降低树突长度降低和树突复杂性，类似于敲除PTEN的表型。这就表明海马乳酸的累积引起神经再生障碍。

研究人员进一步对PTEN敲除鼠进行RNA测序发现溶质载体(SLC)转运蛋白存在明显的紊乱，其中乳酸载体MCT1在内皮细胞中高度富集表达，但是敲除PTEN后这种蛋白明显降低。分子学检测发现胰岛素生长因子1（IGF-1）显着上调磷酸化Akt（p-Akt），进一步降低MCT1表达，而在抑制Akt后促进MCT1的表达。因此PTEN/Akt信号上调MCT1促进乳酸通过内皮细胞。选择性敲除内皮细胞上的MCT1后海马脑区乳酸累积，成体神经元新生出现障碍。

总结

总的来说，本文发现大脑内皮细胞上的PTEN/Akt信号可促进MCT1的表达，这就促进海马脑区中代谢产物乳酸累积，继而成年神经再生出现障碍，在行为上表现出认知障碍。

参考文献：

Jun Wang, Yaxiong Cui, Zhenyang Yu, et al. Brain Endothelial Cells Maintain Lactate Homeostasis and Control Adult Hippocampal Neurogenesis. Cell Stem Cell (2019), https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.09.009