编辑按：此文由吉力立教授为中学校友会刊所写，虽然主要针对老年人群，但对各个年龄段了解增加健康知识有一定普遍意义。特予转发。 |
作者：吉力立（明尼苏达大学 运动学学院）
《钟声》的读者大都已过耳顺之年，年轻的校友也终将步入老年。杜甫有诗曰 “人生七十古来稀”。王羲之也在兰亭序中感叹 “不知老之将至; …俯仰之间， 已成陈迹”。如何面对年老，疾病和死亡，是我们这代人躲不过的一道坎。我没有本事讲授养生之道，也不提倡 “暂时相赏莫相违” 的处世哲学，而是希望把自己在多年的教学科研中获得的知识与校友们分享探讨，在《钟声》中掺入这个话题。老年化（aging）可说是生命科学的终极前沿，其中的奥秘深不可测。我踏入这领域也算是阴差阳错。本人专业往大处说是体育运动，往细处说是自由基生物医学，博士和博士后均在威斯康辛大学酶学研究所求学，目前已半退休。回顾一生发表的二百篇论文，其中竟有三分之一与老年化有关。运动研究的是机体进化，老年学讲的是机体退化，把退化的原因搞清楚了，也就找到了健康之道，长寿之诀。
人为什么会衰老
人和动物为什么会衰老死亡？植物界中有的树种可活三四千年，而动物最长寿的也就一二百年，据说有种乌龟可活二百年以上，但谁也沒验证过未必可信。人的寿命上界是多少？有文章说 122 年。但欧盟的丗界高龄课题报道过高加索地区有活到 140 岁以上老人。有趣的是，在动物界，物种之间的寿命差距可达一百万倍，也就是说有的动物生命仅一二小时。老年学研究的明星物种是果蝇，生存时间大约 75 天。所以大量的基础理论研究都拿它作对象。那么动物为什么会衰老死亡呢？答案是没有人可给出确切答案，并且学派林立，众说缤纷。但是几百年的科研，大致可分为两个阵营：一派理论认为生命具固有程序（programmed theory），比如体细胞变异学说，糖化学说等，但其中最著名的是端粒学说，认为 DNA 末端的 telomere 每次细胞分裂时都会缩短，而一旦耗尽，细胞分裂就将终止继而死亡到来。另一派（stochastic theory）理论认为老年化是随机现象，可受环境，食品，耗损等种种因素影响。其中尤其影响深远的是自由基衰老理论，本人即是其忠实信徒。该理论认为衰老是因为生命过程中耗氧而产生的氧自由基所造成。理论的创始者 Harman 教授原是二战中研究橡胶老化的专家，他把橡胶由于氧化而老化的原理延伸到生命现象，认为生物大分子如蛋白质，脂肪，DNA 均会遭受氧化损伤而积累，死亡即是其堆积的终极结果。这个理论自从 1956 年提出后风靡一时，经久不衰，而且不断深化。尤其是上世纪八十年代和线粒体衰老理论融合之后，更被普遍接受。简而言之，线粒体是细胞内主要耗氧和产生能量的结构，但因其 DNA 缺少内含子（intron）保护和自我修复能力，极易被自由基破坏而碎片化。线粒体 DNA 碎片侵入细胞核后切入核编码而造成变异，结果不是致癌，就是老化。支持自由基衰老理论的有力证据来自马德里大学 Barja 教授的工作：大鼠的寿命大致三年，而体重与之相仿的信鸽却能活二十几年。实验表明信鸽单位肌肉产生的自由基大大少于大鼠。自由基理论成功地解释了环境（如污染，毒素等）和生活方式（如吸烟，饮食酒，吸毒，食品，运动等）对衰老的影响，既强调外来因素作用于衰老和健康的客观规律，又重视改造客观因素的主观努力，是一种积极的理论。
寿命和生理年龄
一个物种的生物学寿命是相对确定的，叫做最高或极限寿命；但该物种的中位数寿命（median lifespan)是可变的。也就是说，凋亡于中位数寿命之前的一半数量和之后的一半数量，可能变化或通过干预来修整。比如饥荒，瘟疫，战争把中位数寿命大大提前，而医药，营养和良好环境可将其推后。目前所知能够通过干预来延长最高寿命的物种只有果蝇，线虫和小鼠三种。比如通过转基因强化表达抗氧化酶（SOD）可将果蝇最高寿命从 75 天延长到 100 天，而控食（caloric restriction）可以将啮齿类寿命延长大约 40％。但是控食对灵长类的作用尚无定论。威斯康星大学的一项实验发现雌雄猕猴控食后分别延长了六年和两年寿命，但是NIH的实验却与之相左。有评论认为食谱中营养成分控制不够严格是造成结果不一的主要原因，因为除了卡路里，限制饮食中的蛋白质摄入量甚至蛋胺酸成分也能达到控食效果。所以控食时食谱如不尽完备而带有某种“杂质”，也可能消除延寿的效果。近来有研究表明，改变上述低等动物的特定基因，同样可以达到延寿 40％ 的结果。有趣的是，控食所影响的基因，正是通过实验手段所改变的基因。进而言之，影响寿命的基因可分为限寿和增寿两类，延长寿命主要靠消除限寿基因的作用，而增寿基因的作用则很有限。这项发现极为重要，因为科学一旦能断定某个（组）基因团能够限定一个物种的寿命，那么把它们敲除并不是什么难事，而长寿即随之而来！人类通过控食干预来延长寿命因为遇到伦理学的障碍，几乎没有可能。学术界一致的意见是低等动物通过限食而延寿是一种适应，从而渡过饥荒而得以保存种群。通过无数次进化的高等动物，已丧失这种功能。然而也有人提出，从原始的灵长类到现代人，最高寿命已经增长了十倍，其中也不完全是医药的作用。所以人类说不定尚有延寿的余地。既然人类不可能延长绝对寿命，那么能否提高中位数寿命呢？答案是可能的，譬如通过医疗，环境等因素。那么除了这些大环境或叫外来因素之外，个体能否控制小环境或内在因素来提高中位数寿命呢？答案也是可以的。因此，有人提出了生理年龄这个概念。所谓生理年龄，是指某个人达到某一年龄时身体各项功能指标与同一年龄段平均指标相比而显示的年龄。比如一个人七十岁，但他的各项血液参数，肌肉功能，认识能力都接近普通六十岁人的水平，那么我们说他的生理年龄是六十岁。假如每个人都能压缩自己的生理年龄，那么整个人群的中位数寿命就会推后。读者会问，有什么手段可以压缩生理年龄呢？回答是：唯有改变生活方式。而其中最重要的，是运动和营养。
运动和寿命
关于营养对生命的作用，本文不予涉及，也许日后可专门撰文探讨。而关于运动对生命的作用，科学界有过许多有趣的探讨。早在十九世纪，就有人提出 “心率银行” 的假说，即一个人一生的心率总存是个常数，由于运动时心率增加，会把总存数提前消耗完而缩短寿命。有人于是推论：既然自由基会造成衰老，那么运动同时增加了心率和吸氧量，必然会加大机体氧化损伤而缩短寿命。事实上，历史上也有许多著名的运动员“英年早逝”，于是加深了这一假说的流行度。事实上，以上的论证是对自由基衰老理论的曲解。Harman 初次提出自由基理论，源于对橡胶的研究，把生物机体仅仅当成了简单的受害者。但是经过他本人和几位信奉者的修正，已经考虑到机体的适应能力的反作用。所以最新版的这一理论是这么阐述的：衰老是由于自由基所造成氧化损伤超过了机体抗氧化适应能力所导致的退行过程。然而，运动恰恰是机体适应的最重要一环。运动中产生的过氧化氢，一氧化氮，以及代谢应激产物，能够激活体内对氧化还原敏感的信号传导通路，增进细胞内的 DNA 结合蛋白的表达和修饰，使其能调控并加速抗氧化物的表达。研究证明，运动不仅强化了肌肉的抗氧化功能，而且对心脏，脑，肺等其他器官都有促进作用。由于这些适应，自由基的破坏阈增高了，即原来可以破坏机体的剂量现在可以被清除而失效。现代医学及流行病学数据均有力证明，运动可以延伸人类的中位数寿命，即压缩生理年龄。在本期中我作词赞誉的洪大德校友，以五旬高龄参赛马拉松，完成五十余次 20-40 公里的比赛。他的生理年龄，堪比年轻他十年二十年的人。
Hormesis 和运动适应
运动适应和衰老的关系，还关联到生物界另一项重要定律，即毒物兴奋效应（Hormesis）。这个定律说，如果高剂量的某种毒物对生物体有害，则低剂量的同种毒物反而会对生物体有益。前苏联切尔诺贝核灾难后，周边动植物绝大多数凋亡了，但奇怪的是一些幸存的个体，却对核幅射显示出不寻常的抵抗力，并茁壮生长。注射某些昆虫或爬行类的低剂量毒液往往能使机体承受剂量高得多的毒素。同样，长期服用低剂量安眠药和止痛药也会使人承受常人无法忍受的剂量。2006 年我和几位同行在纽约科学院年鉴上撰文提出，运动适应也是一种 Hormesis。运动中产生的自由基能刺激细胞表达抗氧化物，从而增进健康和抵制衰老。自从 1980 年 UC-Berkeley 第一次观察到运动中产生自由基以来，四十年的研究证明肌肉产生的过氧化氢（即双氧水）及一氧化氮是向细胞核内传递信号的重要信使。一次急性运动就能激发抗氧化酶及线粒体中供能系统的基因表达。假如在运动时外服抗氧化药物压制自由基的增量，那么运动保护作用便会大大受损或消失。以上事实都证明了运动界一句老话，叫做 no pain no gain。毋庸置疑，过量的运动也能超越 Homesis 的峰值使后果急剧下跌，导致伤害甚至猝死。
不要忽视肌肉
长年以来的大众医学教育让每个人都或多或少地认识到心血管健康的重要性。高血压高血脂高血糖会引起冠心病中风糖尿病。人们也意识到到运动对防止三高的作用。然而，许多中国人不一定重视肌肉的锻炼，或者觉得走走步打打太极拳就是健身了。其实健康的肌肉对老年人至关重要。这是因为：1）肌肉占人体体重 40％，是储存蛋白质的主要场所；2）肌肉衰退是跌倒的主要风险，而跌倒后从此卧床不起的机率极大，并和随后的死亡率呈正相关；3）肌肉不仅是血糖的主要吸收处，还是重要的内分泌器官。近期研究发现几种源于肌肉的细胞因子可以远程作用于心脏和脑等器官。所以虚弱（frailty）尽管不是疾病，却是近来老年病学中最热门的课题之一。肌少症（sarcopenia）又称肌流失，是一种重要的退行性疾病。正常情况下如不予干预，40 岁以后骨骼肌每十年可流失 10%，到 80 岁时肌肉可降至年轻时的 50% 左右。也许有人会问，已经这把年纪了练肌肉还管用吗？答案是，管用。动物和人体实验都已证明，六十岁左右人群（或相当年龄大鼠）完全可以通过运动提高肌肉的内线粒体含量和抗氧化功能，而且训练后的指标甚至超过长期不运动的年轻人。这种运动效应主要来自 sirtuin（去乙酰化酶）和 PGC-1a 信号通道的基因上调，而这两条通道都对氧自由基敏感。相反，肌肉制动却会激活蛋白质降解通道而使肌肉流失，甚至导致炎症。此外，运动仍能刺激老年人的肌蛋白在 IGF/Akt/mTOR 的诱导下增进，使之更强壮有力。当然年龄越大这种适应功能越困难，但是不会完全丧失。所以可以用一句话来结束此文：It’s never too late!
（文：上海位育中学校友会会刊《钟声》第27期；图：Ideafit.com）