推翻人类对癌症的百年认知：肿瘤中疯狂消耗营养的并非癌细胞，而是免疫细胞

撰文：王聪 | 编辑：nagashi | 排版：水成文

在细胞中，糖代谢有2种途径：线粒体氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳动物细胞在有氧条件下，糖酵解被抑制。糖酵解，是细胞中葡萄糖或糖原在无氧或缺氧条件下，分解为乳酸的同时产生少量ATP的过程。这种无需氧气的糖代谢方式速度很快，但会导致葡萄糖中的许多能量被浪费。

然而，1921年，德国科学家 Otto Warburg 观察到一种奇怪的现象：癌细胞以非常高的速率消耗葡萄糖，它们的糖酵解异常活跃，即使在氧气充足的条件下，癌细胞糖酵解一样活跃。这种癌细胞在有氧状态下的糖酵解方式也被称为“Warburg效应”，Otto Warburg也因为发现细胞呼吸氧化转移酶而获得了1931年的诺贝尔生理或医学奖。

近年来，癌症代谢领域发生了爆炸式增长，但这些都基于100年前Otto Warburg的这项发现：癌细胞以非常高的速率消耗葡萄糖。100年来，许多科学家提出各种猜想试图解释这一奇特现象，例如有人认为是由于癌细胞的线粒体功能异常所致，但后续研究表明，大多数癌细胞的线粒体功能并未受损。

2021年4月7日，美国范德堡大学医学中心的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为：Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment 的研究论文。

这项研究表明，肿瘤高速消耗葡萄糖的罪魁祸首并非癌细胞，而是肿瘤组织中的非癌细胞——巨噬细胞等免疫细胞，这一发现颠覆了100年来开发和完善的癌症代谢模型以及人们对癌症的基本认知。

研究团队表示，肿瘤微环境中不同类型的细胞会根据各自的代谢程序消耗不同的营养，这一发现可用于开发新的癌症疗法和成像策略。

Warburg效应是通过正电子发射断层扫描（PET）对肿瘤组织成像的基础，使用葡萄糖的放射性示踪剂（FDG），根据癌细胞的葡萄糖代谢情况来“照亮”癌细胞，从而精准定位癌细胞和组织。然而，FDG-PET并不总是能提供临床医生所期望的结果。

该论文的通讯作者、范德堡大学医学系主任 Kimryn Rathmell 表示：“多年以来，我一直对PET扫描结果时灵时不灵感到好奇，根据我的生物学经验，我研究的肾癌应该在PET扫描成像中高亮，然而，实际上大多数情况下不亮“。

现在，我们已经知道，肿瘤组织中其实不全是癌细胞，也包含许多类型的其他细胞，例如免疫细胞等。因此，Kimryn Rathmell 等人开始思考一个问题：肿瘤中高速消耗葡萄糖的难道并非肿瘤细胞？因此导致了PET成像的不准？

为了验证这个问题，Kimryn Rathmell 研究组的 Bradley Reinfeld 和 Jeff Rathmell 研究组的 Matthew Madden 开展了进一步研究。

从左至右：Kimryn Rathmell、Bradley Reinfeld、Matthew Madden、Jeffrey Rathmell

他们研究方法很简单：对患有肿瘤的小鼠使用PET示踪剂，然后分离肿瘤组织，使用细胞表面标记蛋白和流式细胞仪将肿瘤分为各种细胞类型，然后检测细胞中的放射性。

他们使用了两种不同的PET示踪剂，一种用于追踪葡萄糖，另一种用于追踪谷氨酰胺，并在包括结直肠癌、肾癌、乳腺癌在内的六种不同的肿瘤模型中进行了验证。结果表明，在每种情况下，髓系免疫细胞（主要是巨噬细胞）都吸收了最多的葡萄糖，其次是T细胞和癌细胞，相反，癌细胞吸收了最多的谷氨酰胺。说明这种情况在不同类型的肿瘤中是普遍存在的。

研究团队进一步发现，不同细胞类型对葡萄糖和谷氨酰胺吸收存在差异，并非因为这些营养物质的不足，而是由特定的信号通路所决定的。

100年来，人们一直认为，肿瘤微环境中癌细胞与免疫细胞之间存在代谢竞争，癌细胞能够高速消耗葡萄糖，导致了免疫细胞无法获得足够的葡萄糖，从而无法发挥杀伤癌细胞的作用。

然而，这项研究清晰地表明，肿瘤组织中营养物质的供给并没有受限。实际上，细胞被编程为消耗特定营养物质，并且其中存在营养分配机制：癌细胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸，免疫细胞吸收葡萄糖。

这项研究证实了肿瘤高速消耗葡萄糖的罪魁祸首并非癌细胞，而是肿瘤组织中的非癌细胞——巨噬细胞等免疫细胞，颠覆了100年来开发和完善的癌症代谢模型以及人们对癌症的基本认知。

更重要的是，这项研究揭示了肿瘤微环境中的不同细胞会倾向于吸收不同的营养，这有助于进一步开发特异性靶向疗法，同时也解释了FDG-PET成像结果不准的问题，为开发新型PET成像技术指明了方向。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03442-1

https://eurekalert.org/pub_releases/2021-04/vumc-sru040521.php

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