当我们运动时，负荷越高，重复次数越多，肌肉就增加得越大。然而，为什么运动可以锻炼肌肉？为什么长时间不动就会导致肌肉萎缩呢？
这两个问题看似简单，但答案大都来自坊间，以及运动和康复医学界积累的大量相关经验知识。但这些知识并不能解答导致肌肉肥大和萎缩的两个关键现象，即肌肉如何“知道”自己正在锻炼（自发的无意识活动），以及它如何发出信号以刺激张力或萎缩的形态学反应？因此，就增肌而言，似乎每个人都无法预测自己使多大力，练多长时间，能达到多大效果。肌肉是一个高度有序的器官，可以拆分成越来越小的亚结构。肌节是肌肉实现收缩和肥大的最基本单位，每个肌节又包含许多肌丝，分为粗丝和细丝两种，而细丝仅有1微米长，直径也不到1微米，它们比肌纤维（肌细胞）更小。此前，有研究把关注点集中在单块肌肉或其单个肌纤维上，显然无法解答上述问题。因此，必须在分子水平去寻找解释肌肉生长的部分原因。近日，发表在《Biophysical Journal》上的一项研究中，来自英国剑桥大学卡文迪许实验室（全世界几乎一半诺贝尔物理学诺都来自这个实验室）的Eugene Terentjev教授和Neil Ibata（15岁时就是Nature一作）利用理论生物物理学的方法开发了一套数学模型，并结合细胞内机械传感器、信号链途径和转录后合成的核糖体动力学，揭示了肌肉如何通过生产（或降解）其收缩蛋白来感知和响应外部负荷。这样一来，它就可以根据不同个体预测“增肌”的最优方案。该模型为手机应用（App）打下了基础。未来，用户有望通过输入个人的生理学细节来获取自己的最优增肌方案。肌细胞中的细胞内信号传导如何组织营养反应是运动科学和影响肌肉稳态条件（包括发育和衰老以及众多病症）研究中的一个核心问题。Ibata说：“肌肉中的主要结构分子之间的相互作用大约在50年前才拼凑起来。目前还不完全清楚这些很小的辅助蛋白是如何融入肌肉整体生长过程的。这是因为数据很难获得。个体的生理和行为差异很大，几乎不可能在真人上进行肌肉大小变化的对照实验。”
Terentjev教授说：“你可以提取肌细胞并单独观察，但这样就会忽略其他因素，如运动期间的氧气和葡萄糖水平。因此，很难把所有因素放在一起观察。”几年前，他们研究了机械感知的机制，即细胞感知环境中机械信号的能力。三年前，他们开始研究肌丝中的蛋白质在外力作用下是如何变化的，发现了肌动蛋白和肌球蛋白这两种主要肌肉蛋白缺乏信号分子的结合位点，因此一定是肌联蛋白（Titin）负责发出作用力变化的信号。对每个人身上的每块肌肉而言，都存在一个进行抗阻训练的最佳配重。肌肉只能在很短的时间内承受接近其最大负荷的重量，随着时间推移，整合的负荷能够激活促进新肌肉蛋白合成的细胞信号通路。但低于阈值的负荷就不足以产生大量信号传递，运动的时间就必须成倍增加以进行补偿。该阈值可能取决于个体的生理特性。研究人员发现，每当一个分子的一部分处于张力下足够长的时间，它就会切换到一个不同的状态，然后暴露出一个先前隐藏的区域。如果这个区域可以结合到某个参与细胞信号传递的小分子上，它就会激活这个分子，从而产生一个化学信号链。肌联蛋白（Titin）是一种巨大的蛋白质，当肌肉被拉伸时，它的一大部分都会被拉伸；但当肌肉收缩时，它的一小部分也会处于紧张状态。这部分肌联蛋白就包含所谓的肌联蛋白激酶（TK）结构域，它可以产生影响肌肉生长的化学信号。
如果受到更大的作用力，或者在相同的力下保持更长的时间，这种分子将更有可能被开启。这两种情况都会增加被激活的信号分子数量。然后这些分子会诱导合成更多的信使RNA（mRNA），从而产生新的肌肉蛋白质，同时，肌细胞的横截面积也会增加。这一认知带来了这项新的研究工作，Ibata本人非常热爱运动。他说：“考虑到运动员可以避免低效率的运动方案并通过定期的高质量训练以最大限度发挥潜力，可以节省大量的时间和资源。我很高兴能更好地理解肌肉生长的原因和方式。”Terentjev和Ibata着手构建了这个数学模型，该模型能对肌肉生长进行定量预测。他们从一个记录肌联蛋白分子在外力作用下打开并启动信号级联的简单模型开始，并使用显微镜数据来确定单个肌联蛋白激酶单元在外力作用下开启或关闭以及激活信号分子的外力依赖性概率。随后，他们通过添加额外的信息，如代谢能量交换、重复和恢复时长等，使模型更加复杂，并用之前有关肌肉肥大的长期研究得到了验证。Terentjev说：“我们的模型为肌肉生长主要发生在最大负荷的70%这一观点提供了生理学基础，这也是抗阻训练背后的理论支撑。低于这一水平，肌联蛋白激酶的开启速率会急剧下降，阻止了机械敏感性信号的发生。除此之外，我们的模型已经预测出，快速疲劳会阻碍良好的结果。”除此之外，该模型还解答了肌肉萎缩的问题。当长时间卧床或宇航员处于微重力状态的情况下，就会发生肌肉萎缩，该模型显示了肌肉在保持静止多久之后开始萎缩，以及最佳的恢复方案是什么。总之，这项研究使我们进一步理解了肌肉如何感知和应对负荷的潜在机制。研究人员希望开发出一种用户友好的应用程序，为特定人群提供个性化的锻炼方案。他们还希望通过扩展对男性和女性详细数据的分析来完善他们的模型，因为许多运动研究严重偏向男性运动员。Ibata N, Terentjev EM. Why exercise builds muscles: titin mechanosensing controls skeletal muscle growth under load. Biophys J. 2021 Sep 7 ; 120(17) : 3649-3663.
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