Cell Metab：中国代谢研究概况综述

在过去的几十年里，中国在经济增长和社会福利方面取得了巨大的飞跃。不幸的是，中国人也受到营养过剩、缺乏体力活动和包括肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病在内的代谢紊乱患病率不断增加的大流行的影响。例如，中国目前是世界上糖尿病患者数量最多的国家（约1.16亿）。国家统计局的调查结果显示，随着人口老龄化的加剧，代谢紊乱的火势进一步被扇起。另一方面，代谢研究的进展也取得了长足的进步。在此，我们对中国的代谢研究进行一瞥，不仅包括其现状，还包括其前景，旨在为我们从实验台到床边对代谢的理解做出重大贡献。

中国代谢相关文献概述

之前，我们以“代谢”及相关术语为关键词，进行了2006-2015年的文献检索，总结了几个领域的研究进展（Xu等，2016）。在此，我们对2011-2020年中国代谢研究出版物进行了精细化调查，具体要求第一作者的第一单位是中国研究所。结果（图1）显示，代谢相关出版物总数稳步增加了600%以上（2011年为1 447篇，2020年为9 034篇）。同样令人印象深刻的是，与PubMed中以“代谢”为关键词的国际出版物总数相比，比例显著增加（从2011年的∼8%增加至2020年的∼25%；图1A）。以“葡萄糖代谢”或“脂质代谢”为关键词的出版物也显示约800%的增加（图1B）。有趣的是，以“免疫代谢”或“癌症代谢”为关键词定义的跨学科工作也表现出明显的增长（图1 C）。

图1 NCBI PubMed数据库显示2011-2020年中国代谢研究学者年度发表情况

(A)以中国学者为第一作者，在PubMed中以关键词“代谢”检索的总出版物数及其与以关键词“代谢”检索的总出版物数的百分比。（B和C）以“类脂代谢”和“糖代谢”(B)和“免疫或免疫学代谢”和“癌症或肿瘤代谢”(C)为关键词检索以中国学者为第一作者的出版物总数。(D)以“代谢”为关键词检索的Cell Metabolism杂志上以中国学者为第一作者或通讯作者的发表状况及总数。

我们还调查了出现在细胞代谢中的出版物（图1D）。近十年来，Cell Metabolism每年发表∼220篇文章。根据第一作者或最后通讯作者的隶属关系定义，中国的出版物在过去十年的上半年保持稳定，而在2017年至2020年期间明显增加，从∼5篇文章/年增加至∼15篇文章/年。这项对代表性期刊的调查表明，中国代谢研究活动的质量也可能大幅增加。

由于代谢调节涉及从分子、细胞和生理到群体水平（图2），我们试图总结在中国进行的代谢研究在代谢传感、亚细胞器网络、组织串扰和人类队列研究领域的进展。由于空间限制，我们很抱歉我们不可能在此纳入所有文献。

图2 代谢研究的4个相互关联的水平：代谢物、细胞网络、机体稳态、人群和疾病

代谢物传感和转运

葡萄糖在不同生物王国的能量代谢中占据中心地位，在分解代谢中作为丰富的燃料分子，在合成代谢中作为通用的生物合成前体。作为葡萄糖的细胞门户，葡萄糖转运蛋白(GLUTs)受到广泛关注，然而这些多跨膜蛋白的结构一直是神秘的。通过一系列以人类GLUT1结构为顶峰的研究(Deng et al.,2014)，Deng et al.揭示了这些必需糖转运蛋白的组织和功能机制。

一旦进入细胞，葡萄糖可以通过糖酵解反应代谢，并通过中央TCA循环进一步氧化，生成作为能量货币的ATP和各种中间代谢物。越来越多的证据表明，这些中间体可能作为代谢信号发挥作用。其中一个例子来自于对AMPK激活的分子机制的研究，AMPK以前被认为是AMP/ADP与ATP比值升高激活的细胞能量传感器。Zhang等人揭示了一种AMP/ADP非依赖性机制，可逐步激活溶酶体表面的AMPK，当醛缩酶与糖酵解代谢物果糖-1,6-二磷酸盐(FBP)解偶联时触发该机制(Zhang et al.,2017)，确立了葡萄糖（通过FBP）被“物理”感知而不是通过其中携带的能量感知的概念。许多代谢产物也可以共价修饰，从而控制代谢酶的活性。Zhao et al.(2010)首次发现乙酰辅酶a（连接分解代谢和合成代谢的关键代谢中间体）可广泛修饰参与多种代谢途径的酶，因此可控制细胞代谢。

虽然代谢产物和代谢途径传统上是通过生化方法研究的，但人们越来越认识到实时动力学和细胞分隔的重要性。然而，具有空间和时间精密度的代谢物体内监测仍然具有挑战性。在这方面，中国的代谢研究人员特别热衷于新型技术的应用和高灵敏度和空间选择性探针的开发，如NAD(+)/NADH生物传感器SoNar(Zhao et al.,2015)。这些跨学科的努力极大地赋予了“经典”代谢生物学追踪代谢物和进一步了解其动态调控的能力。

细胞细胞器和网络

细胞由膜双层的外壳定义，膜双层由脂质（包括磷脂和胆固醇）组成。胆固醇代谢失调，特别是高水平的循环低密度脂蛋白胆固醇，与心血管疾病密切相关。除了其临床相关性，胆固醇稳态可以说代表了生物学中第一个记录的负反馈过程，最初由Rudolf Shoenheimer于1933年描述。随后，拼凑胆固醇调节拼图的有趣发现填补了剩余的空白。其中，摄食如何激活胆固醇合成尚不十分清楚。Lu等人最近发现了由去泛素化酶USP20控制HMGCR蛋白水平的调节轴，HMGCR是位于内质网的胆固醇合成限速酶(Lu et al.,2020)。此外，USP20被磷酸化，因此被mTORC1抑制，mTORC1是感知营养丰度的主要蛋白激酶。

除结构脂质外，储存脂质如三酰甘油(TAGs)通过保存多余的能量在能量代谢中尤为重要。解析脂质稳态机制可能为控制和预防代谢紊乱提供见解。与两亲性磷脂和胆固醇不同，TAGs（和胆固醇酯）具有高度疏水性，因此储存在被称为脂滴(LDs)的独特细胞器中。LDs现已加入线粒体和溶酶体等其他细胞器的名单，并已成为一种高度动态的细胞器，生长和收缩，与其他各种细胞器形成膜接触，并作为响应代谢输入的细胞信号场所。因此，细胞器动力学和细胞代谢之间的相互调节极大地促进了我们对细胞生物学和代谢控制的理解。对此，Gong等。描述了控制LD生长的独特机制，其中LD相关蛋白Cidec/Fsp27在两个相邻LD之间的接触部位凝结，促进脂质交换，并从收缩转移至生长的LD(Gong et al.，2011)。

组织串扰和生物体内稳态

通过中枢、外周和虚拟器官之间的组织串扰维持机体水平的代谢稳态，甚至可能以跨代方式进行调节。作为能量平衡的一方，由神经元活动控制的能量摄入受到广泛关注。Hu等人对大型小鼠队列进行了一项全面研究，以确定食物中微量营养素含量对能量摄入的影响，从而确定体重。有趣的是，在喂食后，只有膳食脂肪（而非蛋白质或碳水化合物）通过激活大脑中的愉悦信号发挥作用(Hu et al.,2018)。除神经元输入外，外周组织还形成广泛的代谢协调网络，主要通过激素或其他分泌因子。Lin等人说明了一个特殊的例子。关于肝脏/肌肉释放的空腹激素FGF21，其发出脂肪组织释放脂联素以相互调节肝脏和肌肉中糖脂代谢的信号(Lin et al.,2013)。越来越多的证据表明，由成千上万的共同栖息的细菌物种组成的肠道微生物组是将人类遗传和环境因素联系起来的“虚拟”器官。通过开发名为宏基因组范围关联研究(MWAS)的方法，Qin等人揭示了2型糖尿病患者肠道微生物组的微生态失调，这可能有助于开发此类代谢性疾病的新型诊断方法(Qin et al.,2012)。除了介导体内不同器官之间的交流，代谢信号还可以转导到下一代。Chen等人发现精子tRNA来源的小RNA可以将与饮食条件相关的信息从雄性小鼠传递给其后代，为代谢调控的代际遗传提供了一种新的表观遗传机制(Chen et al.,2016)。

人群研究和疾病

基于人群的研究可以大大推进我们对人类代谢性疾病的理解，尤其是当与基因组学、蛋白质组学或代谢组学的前沿技术结合时。中国科学家利用这类方法获得了特定种族特有的见解，并补充了之前主要关注西方人群的研究。中国代谢分析项目(ChinaMAP)结合了中国不同地区10588人的全基因组深度测序数据和代谢表型数据，为发现综合代谢性状和疾病的遗传基础创造了机会（Cao等，2020）。启动了全面的蛋白质组和磷酸化蛋白质组工作，以对肝细胞癌(HCC)进行精确分类，HCC是中国晚期预后不良的常见癌症。这项任务揭示了HCC的一个亚型，总生存率最低，其特征是胆固醇稳态被破坏和高水平的固醇O-酰基转移酶1(SOAT1)表达。一致地，在小鼠异种移植模型中抑制升高的SOAT1可显著减小携带高SOAT1水平的肿瘤大小(Jiang et al.,2019)，提供了个性化HCC治疗的潜在策略。基于Omic-based的方法也被用于研究目前肆虐的冠状病毒大流行(COVID-19)引起的代谢改变，揭示了代谢组和脂质组的深刻改变(Song et al.,2020)。

植物代谢

最后，但同样重要的是，植物代谢一直是中国代谢研究的一个传统活跃部分，这是国家食物来源安全和质量的一种手段。如Tian等。发现植物中葡萄糖的储存形式淀粉的生物合成基因的等位多样性控制了这种关键食物来源的味觉和烹饪质量（Tian等，2009）。另一方面，植物特异性代谢物的调控，如葫芦巴素的情况所示，其导致几种水果和蔬菜中的苦味(Shang et al.,2014)，可能为改善作物生产和代谢工程打开大门。

中国代谢研究的稳定增长可归因于过去几十年科学家数量的增加和资金支持。中国代谢生物学学会(CSMB)是一个包括中国和海外代谢领域科学家的组织，成立于2015年，最初有约20个实验室。迄今为止，CSMB已经成为约300个实验室的2000多名注册成员的家。在过去几年中，年度CSMB科学会议始终吸引了超过600名与会者，包括许多来自国外的与会者，以及来自细胞生物学、生物化学和医学等其他领域的研究者。在COVID-19大流行开始时启动的名为“代谢H会谈”的在线每周研讨会系列，已成为中国及以外代谢研究人员科学交流的主要手段之一。

未来挑战

虽然中国代谢界在过去十年中取得了巨大的进步，但我们设想一些潜在的挑战向前发展。首先，中国代谢研究界科学发现增长的可持续性将依赖于年轻人才的滋润，如年轻研究者的导师、博士后的招聘、留住高级技术人员等。其次，中国研究界和海外界共享材料（小鼠品系、细胞系和抗体）是至关重要的。目前，当由单个实验室启动时，这种交换通常是缓慢和昂贵的。协调跨界努力建立沉积中心或试剂储存库也将有益于中国和全球研究界。

鉴于代谢和代谢性疾病的复杂性，将努力整合到“集群/中心”中，以进一步促进当地和全球的交流和合作将是有益的，包括旨在建立动物中心（针对小鼠、猪、灵长类动物等）的科学倡议，可以生成转基因模式动物，以更好地模拟人类的代谢健康和疾病。预计这些中心还将对代谢表型进行标准化表征，并生成广泛科学界可访问的数据库。实验动物代谢项目(LAMP)等举措可能在中国和全球代谢领域产生协同作用，并形成更强的纽带。最后，尽管我国代谢基础和转化研究都取得了进展，但令人关注的是，“代谢适合度”并没有得到那么大的改善。由于代谢紊乱是现代化的困境，与营养和生活方式的改变有关，这一领域的科学家接触和扩大公共教育对于提高公众对饮食和健康的认识具有重要意义。

全文结论

近十年来，我国在代谢研究方面投入了巨大的努力。有了基础设施和技术资源，在中国做代谢领域的研究是一个激动人心的时刻。面对上面讨论的挑战，中国代谢领域的科学家将努力在分子、细胞、生物体和群体生物学的前沿领域取得进展，同时积极寻求并欢迎与世界各地的同仁合作。总的来说，这些地方和全球的努力将寻求在新陈代谢领域为人类带来另十年的发现。

参考文献：

Chen XW, Ding G, Xu L, Li P. A glimpse at the metabolic research in China [published online ahead of print, 2021 Oct 4]. Cell Metab. 2021;S1550-4131(21)00433-2. doi:10.1016/j.cmet.2021.09.014