临床案例 | 耐药菌混合感染的精准诊断
病史
74岁老年男性，因“反复咳、痰、喘20余年，加重伴咯血1周”入院。
入院前20余年
患者开始出现咳嗽，咳嗽非刺激性、音调不高，咳白色泡沫痰，伴活动后气短。上述症状常以受凉为诱因，冬春季多发，每年累计三个月以上，多次于重庆大学附属涪陵医院住院治疗，完善相关检查后，诊断“慢性阻塞性肺病急性加重”，经治疗后好转出院，院外规律吸入“沙美特罗/替卡松50ug：500ug”维持治疗。
6年前
患者因上述症状再发加重并意识障碍就诊于重庆大学附属涪陵医院，行气管插管机械通气抢救治疗，期间因肺部感染重、需较长时间机械通气，故行气管切开，但后因气管上段狭窄明显合并第4、5气管软骨软化，导致封管困难，出院后长期带金属气切导管生存。1周前受凉后患者咳、痰、喘再次加重，咳黄脓痰，继之咯血，为痰中带血，量约20ml/天。病程中无发热、胸痛，无肢肿，无夜间阵发性呼吸困难等。查体：生命体征平稳，（吸氧3L/min）氧饱和度92%，口唇无紫绀，咽部未见异常，扁桃体无肿大。颈对称，无抵抗感、强直、压痛、肿块，气管居中，颈静脉无怒张。桶状胸，双侧呼吸动度对称，双侧语颤减弱。双肺叩诊呈过清音，双肺呼吸音粗，双侧肺可闻及干、湿啰音。既往基础疾病有高血压、冠心病、糖尿病。
入院第一天
实验室检查
血常规：白细胞计数 10.11×10^9/L、中性粒细胞比值 77.90 %；
降钙素原：0.078ng/ml；
CRP：10.10mg/L。
影像学检查
入院时胸部CT：气切导管远端气管粘膜增生、肥厚，第4、5气管软骨环不连续，气管上段狭窄，双肺感染灶（以右肺上叶为主）。
入院诊断
慢性阻塞性肺病急性加重、肺炎、气管切开术后、气管上段狭窄。
入院后予以头孢哌酮/舒巴坦（3g静滴 q8h）+硫酸异帕米星（0.4g静滴 qd）抗感染治疗，辅以止血、化痰、平喘等治疗。
入院第三天
患者仍反复咯血，以脓血痰为主，量约30ml/天，咳嗽、咳痰、喘累缓解不明显。
复查血常规
白细胞计数 11.05×10^9/L、中性粒细胞比值73.20 %。
提示抗感染效果不佳。鉴于患者既往多次住院时痰培查养见多耐药铜绿假单胞菌，故停用当前抗感染方案，升级为美罗培南（1g 静滴q8h）抗感染治疗。
入院第十天
患者咳嗽、咳痰、喘累仍无明显缓解，痰为黄色脓痰、粘稠不易咳出，仍间断咳痰血，临床提示抗感染效果不佳，需警惕除铜绿假单胞菌外还可能合并其它多重耐药菌或病原微生物感染可能，故行支气管镜检查，取BALF完善病原学相关检查以及华大基因PMseq病原微生物高通量基因检测协助诊断。
一般细菌涂片：查见革兰阴性杆状菌，未见酵母样菌。 |
一般细菌及真菌培养：未见病原菌生长。 |
华大基因PMseq病原微生物高通量基因检测：在45M数据量下，检测到8628条reads数的铜绿假单胞菌以及24866条reads数的金黄色葡萄球菌。 |
根据BALF PMseq结果，结合临床考虑致病菌为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌混合感染，故更换抗菌素治疗方案为：利奈唑胺（0.6g静滴 q12h）+美罗培南（用法同上）抗感染治疗。
入院第十七天
患者咳嗽、喘累稍改善，但仍咳黄脓血痰，临床怀疑细菌为耐药细菌，所以进一步行华大因源细菌耐药基因多重检测，检出铜绿假单胞菌阳性和金黄色葡萄球菌阳性，检出耐药基因VIM阳性（可导致头孢西丁、头孢曲松、头孢唑林钠、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类、头部菌素类药物抗性）、MecA阳性（可导致甲氧西林抗性）。
根据细菌耐药基因检测结果，制定抗感染方案为：头孢哌酮钠/舒巴坦钠（3g静滴 q8h）+硫酸黏菌素（25万U雾化 q12h）+利奈唑胺（0.6g静滴 q12h）抗感染治疗。
入院第三十天
患者咳嗽、喘累较前明显缓解,痰以白色泡沫痰为主，未再咯血，复查胸部CT肺部病灶较前吸收、减少，病情好转出院。
经验体会
肺部感染是慢阻肺急性加重的常见诱因，抗感染治疗是关键。因此，快速、准确的病原学检查以及药物敏感试验/耐药基因检测指导下的精准治疗显得尤为重要。本例患者根据既往病原学依据（铜绿假单胞菌）进行经验性抗感染治疗，疗效不佳，原因是患者在原有铜绿假单胞菌的基础上合并了金黄色葡萄球菌感染。但根据BALF的PMseq结果指导的经验性治疗，效果仍然不佳，最后根据耐药基因检测结果调整方案为头孢哌酮钠/舒巴坦钠+硫酸黏菌素+利奈唑胺，才取得了明显的疗效。提示耐药基因检测和病原学基因检测同等重要。
对于气管切开长期带管生存的患者，气道的防御能力明显降低，容易反复导致下呼吸道感染。本例患者住院时间长达30天，若入院后早期行支气管镜检查取BALF，做精准的mNGS检测，并根据结果制定精准治疗方案，多能快速缓解症状、缩短住院时间，进而节省住院费用。
建议：
·感染控制不佳
·诊断困难的感染性疾病
·影像学提示可能为少见的感染性疾病
·肺部病灶不易判断是否感染性疾病的患者
尽早行mNGS检测，可快速准确地找到病原行精准治疗，或者帮助临床医师分辨病灶是否为感染性疾病。
感谢重庆大学附属涪陵医院呼吸与危重症医学科
黄利医师供稿 廖秀清主任医师审校
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