前沿文献 | 肠道菌群又见影响——肠道菌群与儿童手足口病严重程度的相关性

10月13日，深圳市第三人民医院、广州市妇女儿童医疗中心和华大基因在《BMC Infectious Disease》上发表题为《肠道微生物群对儿童手足口病的严重程度有关键的影响》的文章，运用宏基因组测序技术，揭示了肠道菌群对区分手足口病轻重症的重要作用，并提示可以使用抗生素控制梭菌与拟杆菌的丰度以降低手足口病重症与严重并发症的风险。

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研究背景

根据中国疾病预防控制中心2018年的报道，每年新增的手足口病病例数都在百万例以上，而手足口病尤其会对5岁以下的儿童带来健康上的威胁。因此有关手足口病的预防和预后的最新进展时常牵动着家长的心。幸运的是，大多数儿童都可在7-10日的病程后自行康复，然而小部分儿童病例可快速发展为重症并出现严重的并发症，比如脑炎、心肺功能衰竭等。因此在临床上准确辨别可能会发展成重症的病例便显得尤为重要——在发展出严重的并发症之前未雨绸缪，给予患儿适当的观察与治疗可以降低患儿的死亡率。

手足口病常为肠道病毒 71 型与柯萨奇 A16 病毒感染，而近年因柯萨奇 A4、 A6 与 A10 导致的手足口病病例也呈上升的趋势。由于这些病毒的感染位置为肠道，而我们的肠道中寄居了上百种细菌，因此研究人员们除了探究感染肠道病毒的种类与手足口病轻重症是否有关联外，也研究了患儿的肠道菌群状况，并运用各种统计方法，探讨导致手足口病重症真正的罪魁祸首。

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研究方法

此次实验中， 研究人员总共采集了 254 位儿童的粪便样本， 其中 154 位轻症手足口病患者（M）、100 位重症患者（S）、30 位经过治疗的患者（A）和 13 位健康儿童（H）。研究人员运用宏转录组检测了患儿感染的病毒类型和病毒载量（以RPKM水平表示），同时，研究人员也进行了患儿肠道菌群的宏转录组测序。最后，通过对比轻重症患儿的样本测序结果，得出具有统计学意义上导致重症的可能病因。

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研究结果

病毒类型和载量与手足口病严重程度无关

在重症患者（ S 组）里，感染肠病毒 71 型的病例为多；在轻症患者（M 组）里，感染柯萨奇 A4 的病例为多。但 Fisher 精确检测分析指出，各个肠道病毒的载量在 S 组和 M 组的比较中并没有显著的差异（P＜0.05）。研究人员也通过病毒的转录组序列搭建了系统发生树——S 组和 M 组的感染病毒常混杂在发生树的同一个分支， 这也表明了致使轻重症的病毒类型并没有显著的差异。因此，病毒宏转录组测序的结果指出，并没有足够的证据表明，手足口病重症是由于感染病毒的不同类型导致的。

图1.  六种病毒的病毒载量（以RPM计算）

肠道菌群的类型和相对丰度

与手足口病严重程度有关

在轻症患者（M 组）与健康儿童（H 组）的比较中，M 组的肠道中有更丰富的拟杆菌、 梭菌和毛螺菌，而 H 组里有更丰富的罗斯氏菌（Wilcoxon 秩和检测，P ＜ 0.01）；在重症患者（S 组）和轻症患者（M 组）的比较中，S 组的患者肠道中有更加丰富的拟杆菌、梭菌、毛螺菌与埃希氏菌，其中，大肠杆菌、瘤胃菌、脆弱类杆菌、梭菌属、粪芽孢菌属均在重症组有最高的丰度，其次是轻症 ；丰度最小的为经过治疗的患者（A 组）。同时，通过比对 KEGG 数据库得出，在 S 组和 M 组中，与细菌分泌系统、致病性、碳固定、耐药性相关的基因功能提高了（Wilcoxon 秩和检测，P ＜ 0.01），这代表与代谢相关的基因功能升高，更容易导致手足口病。

图2. 肠道中五种细菌的丰度

手足口病轻重症预测模型

研究人员从 52,290 条在轻重症中有表达差异的微生物基因里，挑选出 20 条最能准确区分轻重症的基因。他们用了104例轻症和64例重症训练了线性预测模型，并用了10 例轻症与重症检验模型准确度。检测得出，该模型可以准确区分轻重症（Wilcoxon 秩和检测，P ＜ 0.01）。

图3. 模型预测指数（M为轻症患者、S为重症患者）

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总结

疾病发展常常是复杂的，不仅涉及到感染病原，疾病的严重程度也会和患者本身的基因表达或者微生态相关。而随着高通量测序技术的发展，研究人员可以更准确、直接地得知疾病发展的原因。此项研究揭示了感染肠道病毒的分型和肠道病毒载量与手足口病的严重程度不相关，但患者的肠道微生物与手足口病的严重程度有关，尤其是梭菌与拟杆菌的丰度。因此，结合测序的结果，如果能合理运用抗生素控制梭菌与拟杆菌的丰度，可降低手足口病的风险。由此可见，测序技术的发展可以推动临床上对疾病的治疗和对真实病因的思考。

参考文献：

1.Shen, C., Xu, Y., Ji, J. et al. Intestinal microbiota has important effect on severity of hand foot and mouth disease in children. BMC Infect Dis 21, 1062 (2021). https://doi.org/10.1186/s12879-021-06748-7 

2.手足口病防控核心信息，中国疾病预防控制中心（2018）

https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/bl/szkb/zstd/201803/t20180326_159976.html

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