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哈工程杨飘萍、长春应化所林君合作 Chem Sci:基于上转换纳米胶囊的癌症诊断新材料

2018-03-16 👉 RSCPublishing RSCPublishing

近日,英国皇家化学会旗舰期刊 Chemical Science 发表了杨飘萍教授(哈尔滨工程大学)、林君教授(中国科学院长春应用化学所)等的前沿论文(Edge Article),报道了一种蛋黄结构上转换纳米体系,通过简单地将锰(Mn)掺杂在二氧化硅壳层中,使该纳米胶囊同时具有生物降解性以及近红外光子共增强的多模式癌细胞成像能力,同时还可以作为体内治疗中监测抗癌药物释放量的感应器。

  • Bioresponsive and near infrared photon co-enhanced cancer theranostic based on upconversion nanocapsules

    Jiating Xu, Wei Han, Ziyong Cheng, Piaoping Yang,* Huiting Bi, Dan Yang, Na Niu, Fei He, Shili Gai and Jun Lin*

    Chem. Sci., 2018, Advance Article

    DOI: 10.1039/C7SC05414A


感谢杨飘萍教授、林君研究员对本报道的细致审阅与修改。


研究背景

经由癌细胞内部生理微环境触发所进行的按需诊疗,能够在降低抗癌药物对正常组织造成损伤的同时提高疗效,在近些年来得到了极大的关注。与正常组织的各项生理参数相比,肿瘤细胞的还原性和酸度呈现除了较大的差异,可以作为特征性指标。其中已经证明,谷胱甘肽(GSH)是肿瘤中含量最高的还原剂(比正常组织至少高出 4 倍);而肿瘤细胞外微环境 pH 值(根据其类型和分化阶段的不同)约为 7.2—6.5,而分化早期的细胞内部核内体和溶酶体的 pH 值甚至处于 6.2—5.0 范围。

  肿瘤微环境的主要组成,包括恶性细胞,非恶性细胞(例如T细胞,肿瘤相关成纤维细胞和树突状细胞),肿瘤细胞外基质和血管。

Chem. Soc. Rev., 2017, 46, 3830-3852

上转换是一个多光子过程,将多个低能量激发光子转换为高能量的发射光子。该特性有益于光学成像,因为长波长(近红外)光子生物组织穿透力更强,从而具有更长的成像距离。此外,上转换发射光可以很容易与生物组织的自发荧光相区分,避免了可视化过程中的背景干扰。

  位于近红外波段的光子被激发后产生可见光波段更短波长的发射,这一过程被称作近红外到可见光的光子上转换。

Picture Source: Ralph Schenker

目前,应用最为广泛的癌症治疗手段仍为化疗。设计出更为有效的新型纳米诊疗技术是大势所趋/当前的研究趋势。近期,有不少研究成果报道了利用稀土元素基上转换纳米颗粒(UCNPs)与介孔硅壳结合的纳米材料将化疗药物输送到肿瘤部位的方法,在实现多模式成像(X射线计算机断层扫描成像、上转换荧光成像、核磁共振成像等)制导的化疗方面具有巨大潜力。然而,有限的药物输送效率和无效的药物释放是获得良好疗效的两个最主要障碍。此外,传统介孔二氧化硅材料涂覆的 UCNPs 在肿瘤患处无法改变尺寸,因此通常在肿瘤组织外渗后仍然滞留在肿瘤组织“小间隙”内。在这些情况下,纳米粒子无法尽可能多的抵达癌细胞,因此很难实现高效的肿瘤诊疗。

  上转换材料的刺激性响应

Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 1585-1607

对于理想的化疗纳米载体而言,提高疗效需要具有高的载药量、尽可能低的副作用的同时避免抗药性的产生。有许多研究开发出了一些介孔二氧化硅纳米载体来实现化疗药物的高储存量和控制释放,然而,这些物理化学性质稳定的 -Si-O-Si- 骨架在生理条件下难以降解,导致药物无法完全释放。目前,尚未实现二氧化硅壳的生物降解,这是该材料在实际应用中的最大障碍,也是今后相关化疗药物载体研究中的一项艰巨的挑战。


本篇论文

锰是人体内调节新陈代谢的重要元素,可以有效地控制其摄取和排泄。在本文中,作者们在二氧化硅壳层中掺杂了锰,由此组成的肿瘤响应性纳米系统也能够兼具生物降解性质。另外,顺磁性Mn(II) 离子可以作为 T1 加权 MRI 造影剂,有希望与上转换纳米粒子的 CT,MRI 和 UCL 成像效应结合进行肿瘤多模式成像。-Mn-O- 键对于还原性或酸性都比较敏感,因此,这种 Mn掺杂壳层可以在温和酸性和还原性的肿瘤微环境中进行降解。这种 Mn-O键的断裂使得 Mn 离子从二氧化硅壳中释放,造成二氧化硅骨架产生大量缺陷而产生进一步的壳降解,甚至引起 Si-O 键的断裂。同时,还引入了肿瘤微环境响应的 NIR 吸收剂来提高纳米体系的内部温度,并进一步提高生物降解速率。这种的纳米胶囊合成步骤及作用原理如下图所示:

 (a)UCNCs-DOX 的合成步骤及其(b)在血管中的运输并通过 EPR 效应在肿瘤中的积累过程。放大部分为肿瘤微环境和 NIR 光子共同增强癌症治疗原理以及多模式成像示意图。


值得注意的是,壳层的生物降解使上转换纳米颗粒(UCNPs)的尺寸明显减小,使得暴露的颗粒能够接触更多的癌细胞从而实现高效的分布。由于 UCNPs 和抗癌药物阿霉素(DOX)分子之间存在荧光共振能量转移(FRET)效应,导致绿色发射光大大减少。因此,壳层降解增强了 DOX 的释放,会不可避免地导致红/绿(R/G)荧光比率的快速下降,这一现象可用于开发体内癌症治疗中检测 DOX 释放量的 FRET 感应器。

 (a)在 808nm 激光照射下,注射 UCNCs-DOX 前后的U14荷瘤小鼠的光热图像。不同治疗时间内小鼠(b)体重和(c)相对肿瘤体积的变化。(d)小鼠和切除肿瘤的照片以及(e)治疗 14天后获得的肿瘤组织的 H&E 染色图。


小结

本文开发了一种新型的具有生物降解性的蛋黄结构纳米胶囊,用于近红外光子和肿瘤微环境共同增强的癌症诊疗。这种上转换纳米胶囊具有可生物降解的壳层,其内部较大的空间可以负载足够量的抗癌药物 DOX。采用的锰掺杂方法使二氧化硅壳能够在肿瘤细胞内温和的还原性和酸性条件下进行生物降解,Mn-O 键的断裂也能够进一步诱导壳的降解。此外,在二氧化硅壳上修饰纳米尺寸的多金属氧酸盐纳米团簇可以充当肿瘤响应性的光热转换器,用于加快壳结构的降解并可实现协同的光热治疗。在 NIR 激光照射下,UCNCs-DOX具有三种模式(CT,MRI和UCL)成像能力和高抗癌功效,显示了该纳米胶囊在癌症诊疗中的具有较大的应用潜力。


通讯作者简介

杨飘萍

教授,博士生导师


哈尔滨工程大学

无机功能材料研究所所长

1995 年毕业于南开大学化学专业,获理学学士学位。2002 年毕业于吉林大学化学专业,获理学硕士学位。2005 年 6 月毕业于吉林大学化学专业,获理学博士学位。2005 年 9 月至 2007 年 9 月在中国科学院长春应用化学研究所作博士后研究工作,2009 年 10 月至 2010 年 10 月在新加坡南洋理工大学作博士后研究工作。2008 年破格晋升为教授,现为哈尔滨工程大学二级教授、博士生导师。2012 年入选教育部“新世纪优秀人才”支持计划,2013 年入选黑龙江省“龙江学者”特聘教授。

研究领域包括:

  • 稀土发光基功能材料的设计合成及在生物医学领域的应用

  • 无机/有机杂化功能材料在生物成像及肿瘤治疗领域的应用

  • 过渡金属基多功能复合材料在催化及能源领域的应用


林君

研究员


中国科学院长春应化所

研究员、博士生导师

中国稀土学会理事,中国稀土学会发光专业委员会主任,Scientific Reports中国稀土学报 (中英文版)发光学报编委。

1989 年毕业于吉林大学化学系,1995 年在中科院长春应化所无机化学专业获博士学位。1996-2000 年分别在香港、德国和美国做访问学者及博士后。1997 年获得德国学术交流中心王宽诚奖学金;1999 年入选中科院百人计划,2000 年 4 月回国工作;2001 年获得吉林省杰出青年基金,2002 年获得国家杰出青年科学基金;2003 年中科院百人计划终期评估中获得优秀;2004 年获得国务院政府特殊津贴; 2007 年入选“新世纪百千万人才工程国家级人选”。自 2000 年回国以来一直从事纳-微米结构发光材料的控制合成、形态结构和性能调控及其在显示照明及生物医学领域的应用基础研究。在各种稀土发光材料的形貌控制技术(包括核壳结构球形发光材料合成技术)、发光薄膜及其图案化技术、特色 FED 发光材料、多功能稀土上转换发光材料在生物成像和药物控制传递与释放等方面做出了具有原始创新和国际影响的研究工作。作为负责人曾经/正在承担科技部 973 项目子课题两项, 国家自然科学基金杰出青年基金项目一项、重点项目两项以及若干面上项目和国际合作项目。 2009 年和 2014 年分别获吉林省科技进步一等奖和吉林省自然科学一等奖 (均排名第一);2014-2016 三次入选“汤森路透全球材料领域高被引科学家”名录。 至今已在国内外核心期刊如 Chem. Rev.Chem. Soc. Rev.Mater. Today J. Am. Chem. Soc.Adv. Mater.Adv. Funct. Mater.、ACS Nano、Chem. Mater. 发表学术论文 500 余篇,截止目前这些论文共被他人引用 31000 余次 (H 指数=95);获授权中国发明专利 8 项;应邀参加和参与组织国内外重要学术会议并做邀请报告 60 余次。

研究领域包括:

  • 稀土离子光谱与稀土发光材料

  • 薄膜发光材料及其图案化

  • 场发射显示及白光LED用发光材料,晶体生长与形貌调控

  • 纳米发光材料及其在生物医学领域的应用

  • 介孔材料表面修饰及其在药物缓释方面的应用

  • 钙钛矿结构有机-无机杂化材料


关于 Chemical Science

开放获取期刊,所有论文全文免费阅读,
2018 年底前免收版免费

Impact factor: 8.668 *

Editor-in-chief

  • Daniel G Nocera
    Harvard University, USA

Associate Editors

  • Alán Aspuru-Guzik
    Theoretical chemistry, Harvard University, USA

  • Michelle Chang
    Chemical Biology, University of California at Berkeley, USA

  • Christopher C Cummins
    Inorganic and organometallic chemistry, Massachusetts Institute of Technology, USA

  • Kazunari Domen
    Physical chemistry, energy and surface science, University of Tokyo, Japan

  • Vy Dong
    Organic chemistry, University of California, Irvine, USA

  • Matthew Gaunt
    Organic chemistry, University of Cambridge, UK

  • Hubert Girault
    Analytical science and electrochemistry, Federal Polytechnic School of Lausanne, Switzerland

  • Christopher A Hunter
    Physical organic, University of Cambridge, UK

  • David A Leigh
    Supramolecular chemistry, University of Manchester, UK

  • Kopin Liu
    Physical chemistry, Academia Sinica, Chinese Taipei

  • James McCusker
    Physical inorganic, Michigan State University, USA

  • Thomas Meade
    Molecular imaging and biosensing, Northwestern University, USA

  • Wonwoo Nam
    Bioinorganic chemistry, Ewha Womans University, Korea

  • Carsten Schultz
    Chemical biology, European Molecular Biology Laboratory, Germany

  • Dmitri Talapin
    Nanoscience and functional materials, The University of Chicago, USA

  • F Dean Toste
    Organic chemistry, University of California, Berkeley, USA

  • Haw Yang
    Physical chemistry, Princeton University, USA

  • Jihong Yu
    Inorganic materials, Jilin University, China

    于吉红,吉林大学

Scope

Chemical Science is the global journal for the discovery and reporting of breakthroughs in basic chemical research, communicated to a worldwide audience without barriers, through open access. Fundamental science that links to global challenges has global impact. 

The chemical sciences are at the heart of the solution to today’s global problems, and Chemical Science aims to be the global home and leading journal for such research. Articles must appeal to the general chemical science community.

2016 Journal Citation Reports ® (Clarivate Analytics, June 2017)

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