优博微享 | 科研之道，求是创新
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为提高浙江大学博士生学位论文质量，激励博士研究生的创新精神，促进研究生教育的内涵发展，浙江大学自2016年起每学年开展一次优秀博士学位论文评选工作，最终由学校学位评定委员会评选出不超过10篇论文作为优博论文。2020年共有9篇博士学位论文被获评浙江大学优秀博士学位论文。
浙江大学研究生教育特推出“优博微享”专题，对优博论文获得者进行专题采访，以期给同学们的科研学习生涯提供经验参考，共同探索追求科学研究的真知。
在9位优秀博士毕业论文获奖者中，有这样一位作者，他主持或参与多项国家自然科学基金项目，在国际核心期刊上发表论文4篇，获2019年博士研究生国家奖学金，获2020年浙江省普通高等学校优秀毕业生称号，他就是浙江大学医学院2016级博士生、现免疫学系博士后池哲勖。
探索：在尝试中找到方向
池哲勖本科和硕士阶段的专业是生命科学和生物化学与分子生物学，虽然都并非是医学专业，但他认为这些知识依旧为他往后的科研生涯打下了良好的基础。生命科学是一个较大的范畴，包括了植物学、动物学、微生物学以及人体生理病理学等方面。他说：“这些不同方面的生命科学知识对我而言更像是具有‘科普’性质，算是为后来的学习和科研起到了一个‘打地基’的作用。”
在本科专业知识的铺垫下，硕士期间的池哲勖逐渐发现基础医学对自己更加有吸引力，便开始从事相关方向的学习和研究。对池哲勖而言，生物化学与分子生物学像是一种“工具”，比如质粒构建以及对于细胞层面的基因敲除等技术在不同的研究方向应用广泛。在此期间，他开始学习使用并掌握这种“工具”。博士阶段，免疫学成为了他最后选择的学科方向，免疫系统与人体生理稳态和疾病发生都密切相关，在池哲勖眼中，全球范围内新冠疫情的爆发和肿瘤免疫CAR-T治疗的突飞猛进，更加让他认识到免疫学的基础研究是非常有意义的。
磨砺：在重复中淬炼热爱
“我觉得我对科研的爱更多是‘磨’出来的。”记得在池哲勖本科时的一堂职业规划课上，老师问有哪些同学已经决定以后继续从事科研工作，只有他一个人举起了手。虽然当时比起热爱，他对科研工作好奇以及向往成分更多。
等到研究生阶段真正接受了实验的“洗礼”和较为系统的科研训练以后，池哲勖才发现科研工作的真实意义。他发现，其实实验学科的研究大都是在漫长的摸索和失败中度过的，真正令人有成就感的时刻是实验结果的出现或文章被接收发表了。然而，在短暂的快乐之后，接下来要继续对实验结果进行分析总结，以便于进行下一步研究，在旁人看来，这或许是一个又一个枯燥无趣的循环。涉及动物实验的课题周期往往漫长，一个博士阶段可能做完一个课题就结束了。池哲勖说：“从事科研的大部分时间我都在实验室中度过，但只要调节好心态，就能给予自己足够的内在动力。”
蜕变：在挑战中点亮未来
“一个课题在完成过程中小困难有无数个，而大的瓶颈则可能出现两三个。”池哲勖在完成博士论文的课题时，遇到最大的一个困难就是机制的研究。当时的他还未厘清往哪个方向进行机制研究，卡在这个问题上过了快一年的时间。后来，通过不断梳理已有的文献以及与同事和导师的交流，池哲勖最终慢慢理清思路。他说：“这个过程是十分煎熬的，可以想象一年时间中不停的尝试都没有结果的苦恼。”
在科研中，没有一蹴而就的成果，只有无数次的失败、尝试与再挑战。池哲勖调侃：“现在大家都调侃996是标准工作时间，但搞科研可能付出的时间比996还多得多，我最晚曾经在实验室一直待到凌晨三点多。”他认为，科研中遇到困难很正常，只要勤思考、多阅读文献、多与同行们进行交流，最终就一定能够克服。
博士阶段的科研训练给予池哲勖的最大收获是让他学习到如何真正相对独立地去完成一个课题。他认为做科研首先是要具有一定的灵敏度，同时，课题的创新性也是各大学术期刊编辑以及评审十分看重的特质。科研的过程中，要长期坚持并不懈努力，除了“孤军奋战”，更要懂得进行团队合作，在学术交流中收获有效信息。当然，养好良好的科研习惯也是十分重要的。池哲勖说：“感谢导师的耐心指导，也感谢浙大提供的平台，此次获得优秀博士论文就是对我博士阶段工作的最好肯定，它激励着我继续向前，不断进取。”
在未来，池哲勖想要不负初心，继续从事科研工作。他说：“在医学的道路上，大部分时间比较单调和枯燥，并且一百分的努力也并非等同于高水平的回报率，但既然下定决心要从事这行业，就要不断激励自己并为之努力奋斗，成果总会在坚持中慢慢呈现。”
附 录
博士论文研究创新点
论文揭示了组蛋白脱乙酰化酶HDAC3通过非组蛋白脱乙酰化功能塑造巨噬细胞在IL1β成熟加工过程中的脂肪酸氧化和线粒体代谢适应性。本研究内容表明在巨噬细胞炎症小体活化过程中，HDAC3通过其非经典功能来调控炎症的发生，HDAC3通过线粒体转位并去乙酰化FAO关键酶HADHA从而帮助巨噬细胞获得线粒体代谢和形态的适应，并表明HDAC3可能作为炎症过程中重要的脂代谢调控节点。
研究内容
线粒体作为细胞能量代谢的重要场所，它参与到营养物质氧化代谢、大分子物质的生物合成以及为转录后修饰提供原材料的过程中，因此特定代谢通路的改变对于免疫细胞的功能具有重要的作用。免疫细胞内线粒体形态和功能的动态变化与急性、慢性炎症发生密切相关，然而具体机制尚未阐明。本研究表明巨噬细胞内HDAC3 (Histone Deacetylase 3)通过非组蛋白去乙酰化修饰作用来调控线粒体形态与功能变化，塑造线粒体对炎症反应的适应性进而通过NLRP3炎症小体促进炎症因子IL-1β (Interleukin-1 beta)的成熟和分泌。体内实验表明HDAC3能够促进NLRP3 (NLR family pyrin domain containing 3)炎症小体依赖的caspase1 (cysteinyl aspartate specific proteinase 1)的切割，进而促进LPS (Lipopolysaccharide) 诱导的急性脓毒血症模型和2型糖尿病相关的慢性炎症模型。进一步的机制探究发现HDAC3能够限制NLRP3炎症小体第二信号下巨噬细胞的脂肪酸氧化途径从而促进线粒体形态和功能在炎症过程中的适应性改变。与以往研究不同的是，HDAC3并非发挥其经典的细胞核内表观调控作用，而是在NLRP3炎症小体活化过程中转位至线粒体并去乙酰化脂肪酸氧化过程中的限速酶HADHA (mitochondrial trifunctional enzyme subunit alpha)的 K303位点，从而降低其酶促反应的催化活性，进而阻断巨噬细胞脂肪酸氧化代谢效率，最终促进巨噬细胞IL-1β的成熟和分泌。综上所述，HDAC3在巨噬细胞中作为一个关键平衡点，一方面促进线粒体在应激条件下形态的动态变化，另一方面保持巨噬细胞成熟切割并分泌炎症因子IL-1β的功能。文 | 陶柔柯
图 | 池哲勖
本文编辑 | 王晶淼
责任编辑 | 郭磊艳