母乳低聚糖（HMOs）缘何成为乳界“贵族”
母乳是初生婴儿最理想的食物，富含蛋白质、矿物质、生长因子、益生元、消化酶等，能够满足婴儿发育所需的全部能量和营养素。
基于此，让奶粉产品无限接近母乳标准，几乎成为了所有婴幼儿乳品企业的终极目标。
在诸多母乳所含的营养成分中，母乳低聚糖（HMOs）的含量（8%）仅次于乳糖（53%）和脂肪（32%），它所富含的2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）能促进双歧杆菌的生长，降低病毒和细菌感染的风险，减少炎症反应，同时也能帮助婴儿抵御胃肠道病原微生物感染和维持肠道微生态平衡[1]。
（图源：Nutrints 2021,13,3364）
据新思界产业研究中心发布的《2022-2026年中国母乳低聚糖（HMOs）行业应用市场需求及开拓机会研究报告》显示，2021年，全球母乳低聚糖（HMOs）行业规模已达到3.8亿美元以上，预计2027年将达到9.0亿美元。
同时，合成生物学的迅猛发展为母乳低聚糖（HMOs）的工业化生产、应用场景带来更多可能性。
什么是母乳低聚糖？
母乳低聚糖（HMOs）由3-14个单糖组成，为直链或支链结构，可形成上千种结构，目前已发现超过200种。
其中，最主要的5种单糖为D-葡萄糖、D-半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖、L-岩藻糖、唾液酸，这五种单糖通过不同连接方式以及大量的岩藻糖化、唾液酸化反应，赋予了母乳低聚糖（HMOs）功能的多样性[2]。
人类母乳中所含母乳低聚糖（HMOs）量比其他哺乳动物乳汁高10～100倍，其稀有性及独特的营养价值已得到广泛认可了，主要可总结为：
·调节肠道菌群：婴儿诞生后，微生物会在其肠道内迅速定殖，研究表明，母乳低聚糖（HMOs）可通过促进婴儿肠道内双歧杆菌等有益菌的生成，从而抑制潜在的病原微生物，进而防止感染[3]；
·预防病原体，调节免疫：母乳低聚糖（HMOs）通过模拟受体糖链结构而合成病原体，从而抑制病原体黏附到宿主细胞，从而防止病原体入侵[4]；
·预防坏死性小肠结肠炎（NEC）：NEC是早产儿中最常见、最致命的疾病之一，据悉，因含有母乳低聚糖（HMOs）等营养物质，母乳喂养婴儿患有NEC的风险较非母乳喂养婴儿低6-10倍[5]；
·促进大脑发育：唾液酸是一种天然存在的碳水化合物，主要食物来源是母乳、牛奶、鸡蛋等，研究表明，唾液酸化的母乳低聚糖（HMOs）有助于新生儿大脑发育和认知形成[6]。
母乳低聚糖的全球获批现状
目前，全球多国/地区已对母乳低聚糖（HMOs）的核心成分2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）作为营养强化剂、食品添加剂等的使用规范及添加量做了明确规范。
1)美国
截至目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多款2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL，单一成分或混合产品）为GRAS（一般公认安全）物质。
（图源：美国FDA官网）
针对2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）使用范围包括婴幼儿配方奶粉以及烘焙食品、乳制品、饮料等普通食品类别，使用量因申报单位不同而要求不一。
（数据来源：美国FDA官网）
2)欧盟
截至目前，欧盟共发布3个授权公告，最新发布于2023年5月的(EU) 2023/950规定了2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）使用范围及用量，范围包含发酵乳制品、甜味剂、咖啡、婴儿配方奶粉、膳食补充剂等。其中，在婴儿配方奶粉中的单独用量最高为1.2 g/L。
（图源：欧盟法律法规技术库EUR-Lex官网）
3)澳新
2019年，澳新食品标准局（FSANZ）首次批准了通过使用转基因微生物发酵产生的2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）和乳糖-N-新四糖（LNnT）在婴儿配方食品和幼儿配方补充食品中的应用；
2022年5月，澳新食品标准局（FSANZ）发布199-22号通知批准Campina配料公司关于“使用源自大肠杆菌菌株的2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）作为婴儿配方奶粉产品中的营养物质”申请，并规定最大添加剂量不超过2.4g/L。
（图源：澳新食品标准局官网）
4)中国
自2016年以来，国家卫生健康委员会共发布6次2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）的受理信息；国家食品安全风险评估中心共发布5次关于“公开征求食品营养强化剂新品种2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）等5种食品添加剂新品种意见”，规范了2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）作为营养强化剂的用量、适用范围及质量规格要求等信息。
(图源：国家食品安全风险评估中心官网)
如获批信息所示，全球多地均已批准部分通过转基因生物来源获得2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）产品，尽管母乳低聚糖（HMOs）及其主要成分作为营养强化剂尚未在我国得到批准，但相关政策及研究已在进行中。
2021，国家卫健委开始受理和审批转基因微生物食品添加剂新品种，给通过基因改造的微生物发酵生产母乳低聚糖（HMOs）在中国的合规使用奠定了基础。
2023年2月24日，中国食品科学技术学会在博鳌举行了《母乳低聚糖（HMOs）的科学共识》启动仪式，计划邀请来自食品科学、医学、临床营养学、标准法规等不同专业领域的相关专家及行业代表，共同规划行业科学共识。
合成生物学助推产能不足
早在21世纪之初，工程学中的“设计-合成-测试-学习”理念就被引入生物学领域，用以改造自然菌种。
此后，合成生物学逐步进入大众视野，帮助人们更科学的、有目标性的“造物”。
作为一种底层技术，合成生物学给医药健康、食品、生物基等制造方式带来变革与转机。在食品领域，合成生物学已广泛应用于替代蛋白、甜味剂（如赤藓糖醇、甜菊糖苷等）、色素（如β-胡萝卜素、花青素）、维生素、香精香料（如香兰素）和母乳低聚糖（HMOs）等功能性原料的生物合成。
（图源：Unsplash）
功效再强的成分如果无法工业化量产，也难以提升身价。母乳低聚糖（HMOs）的生产技术主要有酶法合成、化学合成以及生物合成三种，其中生物合成优势最为明显。
5月19日，在SIAL西雅国际食品展览会的全球新零售论坛上，嘉必优科技研发总监陆姝欢发表演讲表示：相较于反应条件严苛、合成步骤较多、存在食品安全隐患的化学合成，以及外酶活/特性受限、产率较低的酶法合成来说，全细胞生物合成具有相对成熟的规模化生产技术与工艺，将成为未来主流的合成方式之一。
（图源：食研汇论坛现场拍摄）
原料厂商“争夺战”
受制于遗传、膳食、外部环境等因素对母体的影响，优质母乳变得可遇而不可求，选择婴配粉作为新生儿补剂就成为了首选，含有母乳低聚糖（HMOs）的产品更是收到广泛关注。
但如何选择合适宝宝的产品，不仅需要家长做足功课，也给乳品企业带来竞争“赛点”。
（图源：Unsplash）
从原料端来看，目前国内能够进行母乳低聚糖（HMOs）合成生产的企业较少，上游供应端仍以进口为主，能够做到高质量、低成本的进行关键功能性营养因子合成的企业，也成为国内外乳品品牌竞相合作的目标。
2020年，帝斯曼宣布以7.65亿欧元收购母乳低聚糖（HMOs）供应商Glycom A/S，进而推进其在婴幼儿、儿童和成人营养等领域的扩大发展；科汉森通过收购Jennewein进军母乳低聚糖（HMOs）领域；杜邦营养也与比利时特殊碳水化合物生产企业Inbiose公司合作，进行2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）的合作开发。
国内合成生物企业也不断涌现出新生力量：
（国内HMOs合成生产厂商 图：由食研汇FTA整理）
其中，恒鲁生物自主创新的“酶/酵母双法”技术路径，以糖类为底物，成功合成六种母乳低聚糖（LNB、LNT、LNnT、LNTⅡ、2’-FL、LNFPⅡ），实现HMOs量产。
（图源：恒鲁生物官网）
一兮生物选择搭建菌株生产平台，在2020年5月，公司利用自主研发生物合成工具平台——基因修饰菌株平台（Gene Modified Microbiota，GMM平台）成功合成了2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL），并已进入产业化落地阶段。
（图源：一兮生物官网）
另一家代表企业芝诺科技主要通过“CRSPR-Cas9”等新一代基因编辑技术，对大肠杆菌、酵母菌等底盘微生物进行基因定向改造，并通过发酵、分离等工艺，对这些菌种的产物进行工业化放大，目前芝诺科技已实现在1千升发酵罐条件下的高产率发酵生产。
婴幼儿配方奶粉的营养价值一直备受瞩目，为了赋予奶粉更高的营养价值，更贴近母乳，品牌们从功效成分角度不断完善升级产品，功能性脂类（ARA、DHA、OPO），功能性蛋白（β-酪蛋白、乳铁蛋白）和功能性低聚糖（低聚半乳糖、低聚果糖）等一直是他们青睐的成分。
母乳低聚糖（HMOs）产业的不断完善，将给婴幼儿奶粉、补剂市场注入新的活力。
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