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新药引进等不起,地下制售博生机 自制救命药

2016-08-29 热门要闻



这是一群与死神缠斗的病人,他们正在自己动手配制“救命药”,哪怕面临触法、中毒甚至死亡的重重风险。




为了61岁的母亲,凌昊决定最后一搏——自己购买原料、灌装抗癌药。


国内能用的药都用过了,母亲的肺癌仍不可避免地出现了脑转移,凌昊这一次决定要吃9291——“这是最后的杀手锏”。


“2992、4002、9291”是母亲得病一年来,他在患者互助群里最常听到的数字。这是病友们之间默契的代号。在药品上市之前的研发阶段,新药都有属于自己的数字代码,现在多被当作是某个原料药的简称。


AZD9291,就是第三代抗癌靶向药奥斯替尼(Osimertinib)的代码,由于在治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验结果表现优异,这款由阿斯利康公司研发的新药已于2015年11月13日获得美国FDA加速审批上市。但在中国,该药还在临床试验之中,并未取得合法身份。


在“抗癌药代购第一人”陆勇因海外代购卷入刑案风波后,中国重症患者的灰色购药链,正变得更为隐蔽。一些病人依然通过陆勇这样的中介或亲身前往印度买药;而另一些,则开始了更为冒险的行动——自己制配救命药。


药品制剂发生药效的部分被称为原料药,原料药不能直接服用,需要按照一系列严格的加工流程进行称量、配比、加入辅料混合并灌装。GMP(药品生产质量管理规范),就是为保障药品最终的安全、可靠、风险可控。


但对于自制药的病人来说,他们已顾不了那么多。


自制“神药”




万事俱备。现在,一份名为《装药工具、副作用处理、装药指南合集》的文章,事无巨细地指导了制药的全过程。此文早已在患者群体广泛流传,贴心的病友,甚至在指南每一个名词下附了详细的用法说明和购买链接。


不同的药颜色不同,299804(达克替尼)为浅粉色粉末,184(卡博替尼)为白色粉末,9291(奥斯替尼)为黄色粉末。


凌昊买了一个月的量3克,每克600元,“这比黄金金贵多了”。


为了防止不必要的损耗。病友们总结一定要用锡箔纸或油纸来称量和灌装药粉,“如果用白纸,那药粉肯定会粘在纸上”。


装药是严肃而考验耐心的体力活。装药前,凌昊会戴上医用薄手套,防止手出汗,粘上药物。口罩也是必需的,一是不戴口罩的话脸上有可能起红包,二来防止装药的时候会忍不住打喷嚏。


他按部就班,一丝都不敢出错。先用剪刀把饮料吸管口斜剪成椭圆,这样能让吸管盛上更多的药粉,像勺那样灌到胶囊里。电子秤上的锡纸,要四边折高点,防止掉粉。然后,把1克原料和4克辅料分别称好,再用力摇匀。


“只有充分混合均匀,这样副作用才会最小。”病友们推荐了100目以上的筛子和两大张锡箔,来回筛、倒,最好20次以上。


摇到手都酸痛了,才可以小心翼翼地装胶囊。一共需要装成30粒胶囊,才够一个月的量。


手生的人,装1克药,甚至需要四五个小时。有的卖家熟练了,便会帮患者代装,收取额外费用。


不惜一切代价自制药物的行为,其他国家也曾发生。


1986年,美国艾滋病患者Ron Woodroof生命只剩下30天,他使用的AZT(叠氮胸苷)是当时美国食药监局(FDA)唯一批准面市的抗艾药物,但毒性极大。


为了活下去,Woodroof查阅了能找到的各种对艾滋病的最新的研究报告,并开始自己调配组合药物以延缓病情,与此同时,他创立了达拉斯买家俱乐部(Dallas Buyers Club),走私来自世界各地未经批准的药物卖给其他HIV携带者。


俱乐部成立之初,FDA睁一眼闭一眼,但随着不良反应的发生和据称甚为暴利的利润,FDA开始采取干预和处罚,最终引起了社会对艾滋病的关注。





只靠互助,癌症重症病友甚至编写出了一套操作指南。


他们已经等不起




以往,在中国,未获审批的新药找到合适且愿意参加临床试验的病人都很难。中国人将临床试验看作“小白鼠”,但现在即便连小白鼠的资格都算不上,病人仍不管不顾拿自己做没有任何安全保障的试验。


最新最好的药物都集中在欧美少数企业,为保护创新,原研药通常都有10到20年的专利期,在这期间,其他国家只能进口而不能仿制。


但在印度等国家,由于专利保护制度施行晚,政府推行强制仿制药制度(简称“强仿”),使得本国药企可以低成本仿制欧美高价原研药,药价便宜上百倍。中国因为专利保护等因素,没有启动过药物强制许可制度。


“如果政府愿意启动强仿,或者平行进口印度仿制药,去印度买药或自己制药的问题就可以解决了。”北京大学医学部药学院陈敬博士说,强仿制度和平行进口制度我国都有,但都缺少实施细则,无法实际操作,而且涉及国际法、大国关系和国家政治等方面,执行起来会有相当难度。


按照中国现行药品审批法规,国外新药进入中国需要重做临床试验,这个时间至少是3到5年甚至更久,但晚期肺癌患者的中位生存期(仅50%的人能活过这个时间),只有14个月。


对重症患者来说,他们已经等不起。只要稍有希望,他们愿意尝试任何新药。事实上,不仅是肺癌药物,丙肝抗病毒特效药也因迟迟未在中国上市,一些患者开始自行配药。


“2011年后国外已批准十余种丙肝抗病毒药,我国至今未批准一个。我国丙肝病人只好到国外去买药,或通过非正规途径获得。”病毒学家、中国工程院院士庄辉告诉南方周末记者,“这一方面增加了病人的负担,还存在假药风险,同时国际影响也不好。”


“神药!”患者群里,对AZD9291的狂热期望由来已久。2014年底时,有人就开始试药,并详细记录下服药的剂量、效果以及副作用。患者们关于病情得到缓解的自述,口耳相传。试药的人越来越多,论坛上一度形成了详细的“指南和标准”,针对不同阶段病人推荐。拿不准时,病友们会把报告单发到群里。


这些本应该抛给医生的问题,成了病友们共同讨论的难题,“出现皮疹怎么办?”“心慌是正常的吗?”“两周还没起效要不要加量?”……


一些病友俨然已经成为答疑专家,他们一度搜集到了欧洲临床肿瘤协会临床试药数据、剂量推测以及适用人群。


隐蔽的地下市场




QQ、微信群是病人和药贩主要交易的聚集地。很多群主就是药贩子,买药要私信群主并提供病例。进群的审核很严,为了保证信息的私密和不被发现,“进群后,24小时不提供病历诊断证明就会被清除”。


因为他们都很清楚,“原料药在国内即视为假药,售卖是违法的,买原料自己分装有一定的风险。”一位病友告诉南方周末记者。


原料药销售渠道十分复杂,真假难辨。南方周末记者通过和大量患者及卖家交流得知,这些原料药大多来自于“科研院所”“实验室”“药企”,甚至个人家中。由于纯度不同,价格也有区别。


一位懂行的药贩介绍,卖得比较多的都是药厂生产出来的,产量大,纯度一般,约500元/克。而实验室产量小,纯度稳定在99.7%以上,不批发,只以“科研专用”的名义自产自销,售价1000-1500元/克。


“高纯的副作用比低纯的小很多,低纯的杂质和重金属多,对肝肾都有毒性,时间长了大腿容易浮肿。”这名药贩说,他的店里,“高纯”的9291的售价900元/克。


而另一名卖家向南方周末记者保证,他们的原料药是市面上最高精度的,纯度达99.98%,售价1500元/克。“我们是在北京的科研院所合成的,一手货。”但她拒绝透露具体院所。


当然,一些原料药,也可能就在私人家里合成。一位卖家介绍,有的是家庭式小作坊,“一套设备加技术共80万”。无论是何种渠道生产出来的,都变成了外形完全一样的粉末,发往无数癌症病人的手中。


这倒不奇怪。首都医科大学的药剂学老师李颖寰告诉南方周末记者,一直以来,我国的新药大量依靠进口,国内的药企95%都为仿制药。一旦国外有新药申请上市,化合物的分子结构便会被公布,国内药企和实验室都会争相合成研究,以便尽早做出类似的新药。


这些药物化学结构清晰,合成路径明确,很容易仿制。而中国法律允许科研机构合成这些原料药,前提是用于科学研究。李颖寰记得,几年前,抗乙肝病毒的药物恩替卡韦刚上市时,她周围便有很多实验室开始合成。


“(病人)管不了安全不安全了。原料药的副作用相比无药可医来说,实在是微乎其微。但如果不吃,可能就是等死。”她表示理解。




按照自制药指南手册,病友正在准备电子秤,称量原料药的分量。


“医生是指导还是不指导呢”




几百年来一直空空如也的癌症治疗库在近十年已经被新药填满,也给病人带来了巨大的可能性:药物的排列组合、药量和给药时间的变化……理论上,一种药失败了,可以换另一个不同作用机理的药,一种组合失败了,可以换另一种。


但自制药,有着巨大的风险——“从药理上说,自制药的杂质、配比和质量安全都不可控;从临床上来说,万一没吃对剂量,低剂量会造成耐药,高剂量则会中毒。”国家食药总局一位负责新药临床审查的科学家说。


“将原料制成药品,需要极为严格的流程规范,自制药品没有良好的质量规范。用量和安全性都是未知数。毫无疑问极具风险。”澳门科学医院血液科专科医生郑彦铭说,他接触了很多内地前来买药的患者。因为审批快,澳门几乎可以和欧美同步用上最好的新药。


而用药更为粗放。南方周末记者在患者自助服用指南上发现,对于药量,它只有两个分类:一类是发生脑转移时,96mg/日,另一类是没发生脑转移的病人,48mg/日,病人的肿瘤大小、年龄、体重、身体状况,一概不在考虑范围。


至于药物的不良反应和各种突发情况,更没有途径去记录和应对。


多数患者会出现皮疹,一些患者则心率升高,乏力,腿疼。


吴一龙想起9291原料药刚开始出现时,他有病人就因为吃了这样的原料药,突然中毒死亡,究竟是假药、不良反应还是其他病因,迄今仍无从得知。


“我很同情这些病人,建议他们一定要通过可靠途径获得质量保险、价格合理的药物,防止上当受骗。”庄辉说。


法律仍待明确




事实上,中国最高人民法院已为购买境外药品的认定开了口子,新的司法解释写道,“销售少量根据民间传统配方私自加工的药品,或者销售少量未经批准进口的国外、境外药品,没有造成他人伤害后果或者延误诊治,情节显著轻微危害不大的,不认为是犯罪。”陆勇也因此无罪释放。


可像销售9291原料药的行为,并无豁免的可能。


“这百分之百是假药,制作原料药是不是犯罪,要看是否存在销售经营行为。”中国政法大学刑法研究所所长阮齐林说,这几年,各地检察院都有类似的案件。

2016年1月20日,南京一家药品生产公司的研发人员李素义,就因为合成AZD9291,并以每克190元的价格卖给药贩子叶保成,再由叶以每克900到2000余元不等的价格销售,被警方逮捕。近日,两人分别被判处有期徒刑十个月,并处罚金,同时没收违法所得。


但阮齐林也强调,司法对于这类案件不能过于死板,患者的生存权有时高于一切。


癌症对生命的毁灭近在咫尺。我国每年新发肺癌超过60万人,平均每隔30秒就有1个人死于肺癌。


现在,与癌共舞的论坛上,大家又开始新一轮的找药,因为一旦9291耐药,还没有更新的靶向药能接力治疗。


一些病友开始讨论在欧美和港澳上市的新药——PD1免疫抑制剂。这种利用免疫系统来抗击癌症的新药在20%到40%的患者身上取得了突破性进展,如果起效,生命被延长的时间从“以天计”会变成“以年计”。


不过,“PD1太贵了,一次注射要三四万,一年60万。这对我们普通家庭来说太难了。”凌昊说。


而更多的患者,在试药和换药中离开了。



(为尊重受访对象,文中凌昊为化名。)


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