给纳米颗粒「穿衣服」，清华化工系校友开创细胞膜仿生纳米医学先河，首款药物已申报IND | 专访

纳米颗粒是药物递送系统绕不开的话题。而 mRNA 新冠疫苗的成功研发犹如助推器般，让该递送系统成为产业界和投资界的 “香饽饽”。

中科院院士、中国疾控中心主任高福就曾公开表示：“从新冠疫苗的研发我们可以看到，基础研究到应用现在已经是零距离，投资疫苗核心原料的关键技术肯定没错！资本应该关注这一领域的投资。”

目前，纳米颗粒药物递送已经广泛应用于药物缓释、增强靶向细胞内递送等。但是，所有类型材料的纳米颗粒进入人体后，都会被免疫系统当作外来物质清除掉，在体内的时间较短，所以人体自身的免疫系统成为纳米颗粒临床应用面临的一个重大问题。

“我们专注于解决纳米颗粒在体内的稳定性和靶向递药并开展相应的临床转化。” 美国加州大学圣地亚哥分校纳米工程系张良方教授告诉生辉。

在此基础上，张良方创立了 2 家公司 ——Cellics Therapeutics 和 Cello Therapeutics，前者专注于纳米药物开发，解决炎症、病毒及细菌感染等；后者专注于肿瘤药物递送以实现免疫治疗和化疗。 

目前，这两家公司均处于临床前阶段，其中 Cellics 公司的 IND 已于上周递交。“最快可在 6 月拿到 FDA 的审批，然后开展临床试验。” 张良方说道。

张良方于 2013 年入选《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”，去年入选美国国家发明科学院院士，最近，张良方被聘为琼和欧文・雅各布斯校长讲席教授 (Joan and Irwin Jacobs Chancellor’s Endowed Chair Professor)”。 他曾师从 “药物递送及组织工程宗师” Robert Langer 教授。 

图 | 张良方（来源：受访人提供）

给纳米颗粒穿件 “衣服”

在学术界和产业界，稳定性和靶向递药是纳米颗粒急需解决的问题。

传统的解决方式是在纳米颗粒表面添加高分子材料以及靶向分子等，增强纳米颗粒的稳定性及靶向能力。

在纳米颗粒表面包裹上高分子材料后，能够让纳米颗粒在体内待十几个小时。但是也存在一个问题，随着材料使用次数的增加，免疫系统对其的识别也越来越快。

而红细胞作为人体内最多的细胞，与免疫系统的和谐共处的特点给了张良方诸多启发。“红细胞膜表面的诸多蛋白让其免受免疫系统的攻击，我们也可以仿照，将红细胞膜上的蛋白表征到纳米颗粒上。”

但想法实现的过程并不顺利，红细胞表面有几百种蛋白质，将其逐一获取并不现实。“所以我们直接利用工程化的手段将细胞膜取下来，并将其包裹在纳米颗粒表面，就像是给纳米颗粒穿了一件‘衣服’。”

图 | 红细胞膜构建的纳米颗粒（来源：受访人提供）

穿了 “衣服” 的纳米颗粒进入人体后，会被免疫系统当作迷你型细胞，这种‘伪装’成细胞的方式可以让纳米颗粒可以在体内大摇大摆行走。

“用红细胞膜包裹后，纳米颗粒在实验用的小鼠体内的循环时间跃升到了 40 小时，极大地延长了半衰期，同时，这种红细胞膜包裹的纳米颗粒可以多次使用且不产生免疫反应。” 张良方说道。

2011 年，张良方及团队率先发表了该领域的首篇文章，开创了细胞膜仿生纳米医学的先河。此后，张良方也在专注于解决靶向递药的问题。

一般情况下，在纳米材料表面进行一些修饰，比如装上一个能够识别肿瘤病灶的抗体，但这种方式需要考虑抗体的数量以及抗体的来源。

“仿生细胞膜包裹的纳米颗粒，会利用细胞和细胞之间的相互作用，精准到达病灶。” 张良方表示。他的团队首次利用这一原理实现靶向递药并把相关结果发表在学术期刊 Nature 上。

除了实现长循环和靶向递药，这些细胞膜包裹的纳米颗粒还可以像海绵一样有效吸附并清除人体内的多种毒素、炎症因子和病毒，用于治疗许多细菌和病毒感染以及炎性疾病。这一技术也被张良方称为 “细胞膜纳米海绵技术”（Cellular Nanosponge）。

据张良方透漏，“细胞膜纳米海绵技术” 主要应用于 3 方面，包括：中和细菌毒素、中和人类自身的炎症因子以及中和病毒。

就在新冠疫情期间，张良方及团队进行了纳米海绵中和新冠病毒的研究，“理论上，可以用来治疗任何一款冠状病毒感染及病毒感染引起的炎症因子风暴。”

提及安全性问题时，张良方告诉生辉，纳米海绵主要包括细胞膜和可降解的高分子材料。目前，美国 FDA 已经批准了几十种基于这种生物可降解高分子材料的产品，这种高分子在体内经过一段时间后会被分解为单体并最终被代谢为二氧化碳和水，不会有任何有毒性的东西停留在体内。

首款药物已经申报 IND

依托上述技术，张良方创立了两家生物技术公司 ——Cellics Therapeutics 和 Cello Therapeutics。

Cellics 是利用细胞膜纳米海绵来治疗感染和炎症因子相关的疾病，目前主要包括红细胞纳米海绵和巨噬细胞纳米海绵。目标适应症涵盖了各种病毒感染、细菌感染、脓血症、关节炎等。

Cellics 目前已建立了 GMP 生产车间并实现了细胞膜纳米海绵的大规模生产，其首款药物（CTI-005）已经完成了所有临床前动物试验、毒理、药理研究。Cellics 也向美国 FDA 递交了 IND 申请。据张良方透漏，由于这款药物数据显示安全性很高，在与 FDA 的 Pre-IND 会谈中，FDA 同意直接开始临床 Ib/IIa 试验。

其巨噬细胞纳米海绵用于脓血症的项目也在最近拿到了非营利组织 CARB-X 无偿资助的 1500 万美元。目前，Cellics 即将完成 B 轮融资。据张良方透漏，融资金额将用于提供后续临床研究的资金及产品线的推进。

图 | Cellics 公司管线（来源：Cellics）

Cello 则专注于开发治疗癌症的新药，主要针对实体瘤。

Cello 公司利用仿生纳米颗粒作为药物载体，将药物有的放矢地送到肿瘤病灶，其最快的一款药物用于治疗结直肠癌和乳腺癌。张良方表示，未来会将癌种扩展到肺癌、前列腺癌、肝癌等中。

目前，Cello 已经就首款药物（CE120）的 IND 内容与美国 FDA 完成会谈。公司正在进行 A 轮融资，张良方表示，融资金额将用于完成 GMP 药物生产，并将产品管线推进到临床阶段。

图 | Cello 公司管线进展（来源：Cello）

除了红细胞、血小板，以及巨噬细胞的细胞膜之外，两家公司也计划未来对其它人体细胞进行一些产业化落地。

张良方解释道，“首先，我们拥有任何一种细胞膜应用于该技术的知识产权；其次，由易到难，红细胞简单、安全，是最容易被 FDA 接收的。随着第一款基于该技术的药物产品获准进入临床，后面就可以加快推进整个技术平台的落地转化。”

早在 2017 年，张良方就将两种不同的细胞膜融合在一起并包裹于纳米颗粒表面，构建了同时具有两种细胞膜生物功能纳米颗粒，这一成果目前还没有被产业化。

对此，张良方解释道，“融合细胞膜包裹纳米颗粒的技术涉及的生产工艺较为复杂，对于后续的质量监控要求较高，从产业化的角度来讲，越简单、越快越好。”

采访的最后，张良方表示，“考虑到我们是全球唯一用细胞膜做纳米药物的公司，这对药监局来说是一个全新的概念。公司选择先在美国进行落地，进入临床，后面会推进在中国及全球其它国家的落地和转化。”

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