脊髓损伤是脊柱损伤最严重的并发症，当损伤切断脊髓或破坏脊髓中的神经通路时，会导致永久性瘫痪。据统计，仅在美国约有 125 万因脊髓损伤导致瘫痪的患者。然而，目前针对瘫痪的治疗方法仍然有限，科学家们一直在不断尝试新方法帮助患者重新站起来。
本周一，瑞士联邦理工学院的研究人员开发出了一种可广泛应用的治疗性神经技术，进一步提升了患者的行动能力。在这项最新的研究中，他们发现通过将控制腿部和上身行动的休眠脊髓神经与个性化定制的设备重新结合在一起，完全瘫痪的患者可以在 1 天内恢复行动能力，并且扩大了行动范围。相关论文已于本周一发表在 Nature Medicine 上。
（来源：Nature Medicine）
值得一提的是，该团队早在 2018 年发布了地面运动刺激研究（STImulation Movement Overground，STIMO）系统的研究，三名植入该系统的慢性局部瘫痪受试者在接受一周治疗，能够在地面上行走，经过几个月的训练，即使没有电刺激，患者仍然能够控制瘫痪的腿部肌肉。而最新的论文则进一步表明，个性化的脊髓电刺激能够迅速恢复完全瘫痪患者下肢运动功能。
“我们能更精确、更有效、更快速提供相关治疗方式。” 洛桑联邦理工学院神经义肢技术中心和大脑思维研究所脊髓修复国际截瘫基金会（IPF）主席、本文通讯作者 Grégoire Courtine 说。
没有参与这项研究的约翰霍普金斯医学院疼痛医学系神经调控主任 Eellan Sivanesan 博士也很认可这项研究。他认为，植入物对患者恢复行动能力的速度很快，缩短了恢复行动所需的时间，具备广泛推广的潜力。
“瑞士团队通过硬膜外电刺激帮助脊髓损伤导致的瘫痪患者在一天之内就能恢复基本的迈步功能，他们最大的突破在于提出了一个全新的刺激靶位（脊髓背根），并通过个性化的闭环的方式调节寻找每个患者的最佳刺激方式。这种植入物最大的优势在于见效时间快，结合康复训练，能够让患者重新进行游泳、骑自行车等多种与生活高度相关的运动。” 强脑科技创始人韩璧丞博士告诉生辉。
设计仿生脊髓刺激体系，一天内即可恢复行动能力
通常而言，硬膜外脊髓电刺激（EES） 通过背根部在脊髓入口处募集大直径传入纤维，募集这些纤维能够激活嵌入脊髓节段中的运动神经元。不过，由于桨叶引线的长度较短，一定程度上会限制 EES 靶向脊髓背根部位的数量，也就是说当前的神经治疗技术无法充分利用 EES 在脊髓恢复运动的生物学原理。基于这一原理，研究人员开发出了一套由人工智能控制的个性化植入系统，称之为 STIMO-BSI 系统。这套系统包括一个结合高分辨率结构和功能成像的计算模型、电极以及能够快速支持装置特异性刺激神经元的软件。其中计算模型相当于拍片，为电极排布和手术植入位置提供指导，电极负责调控控制腿和躯干的位点，软件则可以用来调整和优化靶向背根的位置。软件与平板电脑整合在一起，用户可以通过平板电脑选择自己所需要的行动模式。具体来说，他们通过将嵌入电极的装置直接放置在脊髓背根部位，将电极与神经根对齐，从而刺激脊髓的下背部和尾骨。值得一提的是，新研究中，衍生公司 Onward Medical 将会改造电极，经改造的电极更长更宽，这样可以覆盖并激活更多更关键的神经元。现在，每个装置中都植入了 16 个电极，接下来团队还计划植入 32 个电极。研究团队称，与之前的研究相比，这种装置从根本上提高疗效的核心就在于电极的排列和软件的结合。中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所正高级工程师、博士生导师李骁健告诉生辉，本次开发的系统并不是该团队在2018年开发系统的升级版，两个系统的工作原理不同。“此前的系统采用了脊髓神经重塑代偿原理，属于功能重建，更像是一种辅助康复设备，经过数月训练后，脊髓局部损伤的瘫痪患者脱离该设备仍然可以走路；而本周一提到的系统利用了基于脊髓神经反射的感觉运动小回路原理，通过刺激背根神经间接驱动躯干和下肢的运动功能，这是一种功能替代设备，针对完全瘫痪患者，而且患者必须始终依靠该装置才可以行走。”根据 Clincaltrials 信息，该研究团队正在进行一项治疗性临床试验，首次人体试验共入组 3 名因脊髓损伤而腰部以下完全瘫痪的受试者，他们因摩托车碰撞而遭受创伤性胸脊髓损伤，受伤多年且腿部没有运动和感觉能力。在研究中，研究人员为这些受试者植入了 STIMO-BSI 系统，即双侧植入硬膜外电皮质造影设备，解码后的行动信息会促使植入的脊髓刺激系统，用于训练和康复的脑控制脊髓刺激行为能够恢复患者的自主行动能力。周一披露的早期研究结果表明，植入 STIMO-BSI 系统一天之内，这三名受试者即可恢复站立、行走、骑车、游泳等行为能力。神经恢复后，接受植入物治疗的患者还可以在社区中进行这些活动。他们在论文中指出，在接受植入物刺激治疗后几天内，三名受试者均可以自己行走近 300 步。其中一名受试者 Michel Roccati 在接受刺激第 1 天，也就是手术后 11 天，可以在轮椅或者拐杖的支撑下走路。接受约一年多的康复治疗后，他可以在植入物的刺激下站立近 2 个小时，并在助行器的帮助下支撑身体四处走动。不久前，他还告诉外媒，接受植入物治疗后，双腿恢复了一些知觉，散步时也能够感觉到腿部与地面的接触和肌肉收缩，他目前使用平板电脑控制植入物对脊髓背部的刺激与否。计划构建通用电极库，正在推进临床转化工作
脊髓刺激器是一种有源植入的医疗器械，脊髓电刺激现已在临床上广泛用于治疗疼痛等疾病，其有效性和安全性均得到多方验证。2015 年，FDA 批准了 10KHz 高频脊髓刺激器用于治疗疼痛。Grégoire Courtine 告诉外媒，研究人员将会从最初的用途出发，然后在此基础上扩展其他疾病治疗领域。通过根据患者疾病和具体病情对刺激装置的通用模块进行调整，确定合适的脊髓靶向部位。本研究的另一位通讯作者 Jocelyne Bloch 也表示，植入脊髓刺激物后，基于脊髓长度、神经位置和其他因素，对设备进行测试和调整。他们最终的目标是建立一个电极库，这样可以供外科医生根据病人的脊髓损伤程度和长度等选择适合的电极。这样，针对不同的疾病，医生即可挑选合适的电极，即选即用。Grégoire Courtine 还指出，下一步会在美国和欧洲推进大规模临床试验，验证这种脊髓刺激植入物是否能够成为一种可及性的治疗方式。他还表示，这种治疗方式也有望进入商业保险报销体系汇总。这项技术正在 Grégoire Courtine 和 Jocelyne Bloch 联合创办的公司 Onward Medical 进行临床转化和商业化工作。这是一家帮助脊髓损伤患者恢复运动和其他功能的生物技术公司，成立于 2014 年，正在推进的脊髓刺激技术称之为 ARC Therapy™，能够特异性、程序化刺激脊髓。目前，Onward Medical 拥有两大技术平台，一是体外非侵入、程序化刺激平台 ARC EX，由可穿戴刺激器和无线编程器组成；二是植入式平台 ARC IM，由植入式脉冲触发器和放置在脊髓附近的导线组成，由可穿戴组件和智能手表控制。据悉，Onward Medical 已经有 3 款产品获得 FDA 的突破性器械认定，将会与医院和康复治疗诊所的物理治疗结合使用。据悉，该植入物的制造商 ONWARD Medical 也在积极探索将植入物刺激设备与手机或者 Apple Watch 等可穿戴设备连接在一起，更方便调节和选择行动模式，推进这项研究真正走向临床治疗。真正进入临床应用还有多个难题待解
这项进展无疑是瘫痪治疗进程中的重要里程碑，不过该研究真正走向临床还需要解决一系列问题。首先，虽然在试验中，受试者在接受植入物刺激一天内实现了站立和行走，但是他们的步态略显笨拙、行动并不流畅。减重步态训练（body weight support）是手术后需要恢复的另一项技能。在这项研究中，Grégoire Courtine 等研究人员仅针对胸下段的背侧根，而针对胸部背根的刺激将会进一步改善运动能力的恢复。这也是需要优化或者继续尝试的方向。Eellan Sivanesan 也透露，该装置的一个限制是其比常用的脊髓刺激装置更具侵入性，后者可以通过注射植入，而该装置需要通过手术植入。在手术过程中，需要切割脊椎并将装置固定在韧带上。这种方式可能会在一定程度上限制这一疗法的可及性。韩璧丞也认为，难点在于需要手术植入，并精准定位脊髓背根的运动神经。同时，植入设备还需要面临排异反应和胶质细胞结痂等挑战。Eellan Sivanesan 还提到，未来的挑战不仅在于如何改进这些相关的方式，还在于如何管理这些干预措施的应用。瘫痪患者将迎更多治疗方案
脊髓损伤通常会造成永久性瘫痪，嗅鞘细胞及其移植治疗脊髓损伤的基础研究对于治疗瘫痪具有一定的潜力。不过对于脊髓完全损伤所引发的瘫痪，目前临床上对行动能力的恢复治疗还没有有效疗法。虽然目前的治疗方法有限，但是潜在的新型治疗方式层出不穷，包括新型注射疗法、干细胞治疗、脑机接口以及上文提到的体内植入物刺激疗法。近期科学家在恢复瘫痪患者的行动能力上取得了一系列重大的进展。去年 11 月，美国西北大学的科学家们合成了带有两种促进神经再生的肽序列的 “超分子肽原纤维支架”，一种减少神经胶质疤痕，另一种促进血管形成。这是一种新型的可注射疗法，当脊髓遭受严重损伤后，将其注射到脊髓周围组织，可以从保护神经、血管再生等多个方面帮助修复受损脊髓。这项新的可注射疗法，在对试验中的瘫痪小鼠的脊髓周围组织进行单次注射后，这些小鼠在 4 周后恢复了行走的能力。紧接着，本周一，以色列特拉维夫大学 Sagol 再生生物技术中心的研究人员在 Advanced Science 上发文介绍，他们在全球首次人工合成功能性 3D 人体脊髓组织，并将其植入慢性瘫痪小鼠中，研究发现 80% 的小鼠成功恢复了行走能力，该技术也有望让瘫痪者重新行走。具体而言，在研究中，研究人员从患者身上取下脂肪组织，将其重编程为胚胎干细胞状态的 iPSC，并将 iPSC 包裹在个性化的水凝胶中减少免疫排斥反应，然后在模拟脊髓胚胎发育过程中，这些干细胞就会将分化为包含运动神经元的神经元网络 3D 植入物。本研究的通讯作者 Tal Dvir 称，现在正在准备人体临床试验。据悉，该研究团队也已落地公司 Matricelf，推进这项研究的转化和商业化工作。他们希望在几年内将工程组织植入瘫痪的患者体内，帮助患者能够再次站立和行走。图 | 下一步机会利用人体脊髓植入物治疗瘫痪患者（来源：Sagol Center for Regenerative Biotechnology）需要注意的一点是，目前还没有触发脊髓再生的相关疗法，上述两种再生疗法为由于脊髓损伤所致的瘫痪病人带来了新的希望。另一种新疗法是上文提到的植入物脊髓刺激植入物，这种方式灵感来源于常用于治疗疼痛的脊髓电刺激。Grégoire Courtine 团队自 2018 以来已经在帮助瘫痪患者恢复行走能力上取得了一系列进展，他们所成立的公司也在推进转化工作。“上述在脊髓损伤后运动功能恢复方面取得的最新进展是非常值得期待的成果，瑞士电刺激的技术是相对比较成熟的技术的优化。后两种方法都是基于细胞生物学和分子生物学手段来促进脊髓神经细胞重建，以色列的干细胞植入技术能够帮助生成新的脊髓细胞，美国西北大学的肽链注射则能够创造一个更好的微环境让神经细胞再生，未来也许两种方法结合起来会是最好的效果。” 韩璧丞说。韩璧丞继续补充道，总体而言，脊髓运动功能的恢复，还是在处理相对固定的神经通路，这些技术的影响主要在临床领域，而不是真正意义上的脑机接口领域。脑机接口也是恢复瘫痪患者行为一种极具潜力的方式。一些科研团队在尝试通过与大脑皮层 "零距离" 接触的 ECoG “脑机接口 "，获取更多、更精准的大脑信号，为癫痫、失语、瘫痪等大脑神经异常导致的疾病提供潜在治疗方案。- https://www.nature.com/articles/s41591-021-01663-5
- https://www.statnews.com/2022/02/07/walking-again-after-paralysis-early-study-suggests-stimulation-could-jolt-spinal-cord-back-to-life/
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