完全愈合率为71%，斯坦福团队首个基因治疗凝胶已完成临床III期试验，合作公司计划年内递交BLA

大疱性表皮松解症 (EB) 是最为常见、最为严重的一种遗传性皮肤病，通常会导致皮肤变得脆弱和出现水疱。轻微的触碰或外伤就可能造成严重皮肤损伤、感染，甚至会致残。患有 EB 的孩子们的皮肤就像蝴蝶翅膀一样脆弱，因此这些孩子们也被称为 “蝴蝶宝贝”。

根据相关数据统计，在美国，每 2 万名新生儿中就有一例 EB 患者，中国 EB 患者人数预计约为 7 万人。常用的治疗方式包括药物、手术和康复治疗，然而目前尚无治愈方法。

近日，斯坦福大学 Peter Marinkovich 团队公布了一种针对 EB 基因治疗凝胶的积极临床试验 I、II 期数据。值得一提的是，该来疗法的临床 III 期试验已完成，相关数据显示，与安慰剂凝胶相比，3 个月后，接受该疗法患者 71% 的伤口完全愈合，且耐受性良好，没有发生严重的副作用。

（来源：Nature Medicine）

这项研究由 Peter Marinkovich 团队的合作公司美国基因疗法公司 Krystal Biotech Inc. 资助，这家公司正在对这种治疗凝胶进行临床试验和开发。

Krystal Biotech 方面称，预计可能在未来几个月内向 FDA 递交该疗法的上市申请。

“截止目前，EB 还没有高效的治疗方法，很高兴终于能为 EB 患者提供一些切实可行的疗法。”Peter Marinkovich 说。他是斯坦福大学皮肤病系副教授，他的研究重点是大疱性表皮松解症（EB）、自身免疫性水疱病、牛皮癣和皮肤癌的发病机制和治疗。

图 | Peter Marinkovich（来源：斯坦福大学官网）

“EB 基因治疗凝胶的研发人员曾表示这是第一个明确经临床试验的局部基因治疗，它更是迄今为止最成功的基因疗法。” 加州大学伯克利分校的生物工程师 David Schaffer 说，他并未参与这项研究。

外媒也表示，这也是基因治疗凝胶首次成功纠正罕见皮肤疾病。

首创基因治疗凝胶，每 6 个月需重新涂抹一次

EB 是体内编码角蛋白的基因发生突变导致，由于编码表皮和基底膜带结构蛋白成分的基因突变，这些蛋白或合成障碍，或结构异常，从而诱发不同皮肤层解剖部位产生水泡。

EB 根据发病部位可分为三类，其中营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）水疱产生在致密下层，主要与编码 VII 型胶原蛋白的基因（COL7A1）突变相关。VII 型胶原蛋白是一种细胞外基质蛋白，对皮肤稳定性很重要。通常负责将皮肤表层和中间层粘合在一起，一经缺失，皮肤表层和中间层会相互滑动，造成水泡，甚至发展为严重的伤口。

除了常规治疗方式外，试验性的疗法包括皮肤移植和干细胞疗法等。不过，这些治疗方式需要住院和麻醉等，可及性受限。

多年来，斯坦福大学的 Peter Marinkovich 一直在专注于开发治疗大疱性表皮松解症的方法。他和同事开发出了一种更为简单的方式，即将正常 COL7A1 基因插入 DEB 患者皮肤中的基因治疗方式，这样接受治疗的患者就可产生正常的胶原蛋白。

据 Peter Marinkovich 介绍，他们通过改造单纯疱疹病毒将 COL7A1 基因片段递送到细胞中，然后将基因疗法整合到凝胶中。该疗法是一种首创的局部给药基因疗法，采用凝胶剂型设计，施用于患者皮肤伤口处，可促进伤口愈合。

（来源：Shutterstock.com ）

早在 2016 年，Peter Marinkovich 及其同事宣布了一项通过表达 COL7A1 的基因矫正皮肤移植方法的试验结果。当时，他们发现这种方法安全可行，有助于伤口愈合。不过，设计和培养移植物程序复杂，且要求高，必须在患者全身麻醉的情况下进行手术，同时还需要住院一周并进行随访。

相比之下，目前研究中的凝胶只需要定期更换绷带即可将 COL7A1 基因递送到伤口细胞中。Peter Marinkovich 指出，这种治疗凝胶可在室温下稳定保存，且更换绷带时无需专业护理知识即可自行更换，操作更为方便简洁，这是一个重要的优势。

2018 年，在 Krystal Biotech 的支持下推进临床试验，共有 9 名受试者（包括 3 名儿童）入组，方法是在伤口部位滴上凝胶，然后用绷带铺开。他们首次证明了在接受凝胶治疗的 RDEB 患者皮肤细胞中生成 VII 型胶原蛋白 。

今年 3 月 28 日，该团队在 Nature Medicine 上发表临床 I、II 期试验数据，在一项随机、安慰剂对照的 I 期和 II 期临床试验 (NCT03536143) ，评估了 9 名 RDEB 患者在 12 周内多次接受局部 B-VEC 和安慰剂的效果。试验数据显示，除一例患者以外，其他患者在接受治疗 3 个月内伤口愈合；相比之下，接受安慰剂凝胶治疗患者的伤口有时会愈合，有时也会重新裂开。

Peter Marinkovich 在接受采访时说，并非所有用新凝胶治疗的伤口都完全愈合，但是这种基因治疗凝胶效果非常好。

不过，Peter Marinkovich 也坦言，这种基因治疗凝胶是一种真正可以控制伤口的方式，但并不是永久性治疗方法。由于接受 COL7A1 基因治疗的皮肤细胞会自然死亡并被替换，所以就需要重新涂抹凝胶，大约每六个月重新涂抹一次。

据悉，团队还计划在 RDEB 患者的其他伤口处测试凝胶，包括角膜、食道和肛门周围。

完全愈合率高达 71%，计划年内递交上市申请

Krystal Biotech 是一家专注于开发皮肤病基因疗法的公司，尤其是针对单基因缺失或突变引起的罕见孤儿皮肤病的治疗方法，由经验丰富的生物技术高管 Krish Krishnan 创办。完成两轮融资后，成立 18 个月的 Krystal Biotech 即登陆纽交所，现市值约为 17 亿美元。

beremagene geperpavec (B-VEC)（现称为 VYJUVEKTM）是斯坦福大学与 Krystal Biotech 共同开发推进的基因疗法。Krystal Biotech 在通稿中指出，VYJUVEKTM 是第一个临床开发中的非侵入、局部、可重复基因疗法，也是唯一成功完成双盲 III 期试验的治疗营养不良性 EB 的基因纠正方法。

VYJUVEKTM 现已完成临床 III 期试验，2021 年 11 月底，Peter Marinkovich 的合作公司 Krystal Biotech 发布了该疗法用于治疗 DEB 的临床 III 期积极顶线结果。这是一项临床 III 期双盲、安慰剂对照，共入组 31 名患有隐性营养不良性 EDB 的儿童和成人。每个受试者一个伤口接受基因治疗凝胶，另一个伤口接受非活性安慰剂凝胶，每周重复一次治疗，直到伤口愈合。

研究结果显示，3 个月后，71% 接受基因治疗凝胶的伤口完全愈合， 20% 接受安慰剂的伤口完全愈合；6 个月后，67% 接受基因治疗凝胶的伤口完全愈合， 22% 接受安慰剂的伤口完全愈合。根据试验设置，该试验达到了主要终点目标，并具有统计学意义。（临床 III 期试验的主要终点包括研究者评估 6 个月伤口完全愈合情况；次要终点包括研究者评估 3 个月伤口完全愈合情况。）

（来源：clinicaltrials）

基于临床 III 期数据，Krystal Biotech 计划在 2022 年上半年向 FDA 递交生物制品许可申请（BLA）。随后，该公司还计划向欧盟递交上市许可申请 (MAA)。同时，该公司在通稿中还表示，将会持续强化生产制造 VYJUVEKTM 的工艺，为药品上市销售做准备，预计 2020 年上半年还会上线第二个生产设施 ASTRA。

据悉，该公司还在测试两种类似的基因疗法：一种是用于鱼鳞病患者的凝胶，另一种是用于健康老年人的注射剂，测试递送胶原蛋白基因能否去皱纹。

为罕见皮肤病提供新思路

现代针对皮肤病的基因治疗由 Paul Khavari 及其团队开创，1996 年，他们首次发表了使用逆转录病毒将转谷氨酰胺酶 1 基因导入先天性鱼鳞病患者细胞的研究工作。

从那时起，基因疗法开始在皮肤病中探索潜在的应用潜力。不过，与肝脏、神经系统疾病、眼科疾病等相比，基因疗法在皮肤相关疾病的应用相对较少。

近年来，遗传学研究的进展引起了研究人员对皮肤病基因疗法更多的兴趣。目前，基因治疗已被尝试用于多种难治性皮肤病，包括皮肤淋巴瘤、恶性黑色素瘤、罕见皮肤病等。其中，针对大疱性表皮松解症和内瑟顿综合征等尚无有效疗法的遗传性皮肤病最为常见。多款干细胞疗法、基因治疗已经处于临床研究阶段，上文提到的 VYJUVEK TM 处于临床后期阶段，一旦获批，有望成为全球首款用于治疗 EB 的基因疗法。

Peter Marinkovich 认为，其他遗传性皮肤病也可以通过这种基因疗法来纠正。有外媒称，这项基因疗法凝胶替代传统注射方式的研究领域的一个里程碑，为罕见皮肤病患者提供新希望。

一方面，当前用基因疗法治疗皮肤病不再只是简单地治疗疾病症状，更多的是为解决疾病根源提供一种新思路；另一方面，也要认识到，皮肤病基因治疗还是一个相对新的想法，皮肤病基因治疗可能会具有一定的挑战性，包括递送、免疫原性、致突变性等。

参考资料：

• https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/03/gene-therapy-epidermolysis-bullosa.html
• https://profiles.stanford.edu/matt-marinkovich?tab=research-and-scholarship
• https://ir.krystalbio.com/news-releases/news-release-details/krystal-biotech-announces-positive-topline-results-gem-3-pivotal
• https://www.debra.org.cn/medical/trial/
• https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04491604
• https://www.nature.com/articles/s41591-022-01737-y

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