专访郭俊凌丨川大/哈佛团队合作开发植物多酚纳米材料，可保护益生菌免受抗生素杀伤，相关LBP活体生物药计划推进临床I期

人体肠道微生物群在维持健康胃肠功能以及重要神经、免疫及心血管功能中起着关键作用。尤其是那些被称为 “益生菌” 的微生物，能够对机体产生有益的生物功效，包括对肠道病原体的抑制、调节免疫、促进营养吸收、甚至是对神经系统的有益影响。本周发表在 Science 的最新研究还表明，大脑可与肠道菌群直接交流，调节食欲与体温。

抗生素是世界上使用最多的处方药物之一，然而，抗生素在杀灭病原体的同时也会杀伤益生菌，引发抗生素相关腹泻（AAD）等病症，威胁人体健康。同时，由于健康肠道菌群的破坏，原有肠道菌群中的 “问题菌” 艰难梭菌（Clostridioides difficile）会迅速增殖，从而导致严重的肠道局部甚至全身性炎症反应。虽然可以通过口服益生菌制剂来缓解抗生素的副作用，但由于未经保护的益生菌在患者肠道内仍然会遭受抗生素杀伤，菌群几乎无法定植，实际疗效不佳。

如何在各类抗生素存在的情况下实现对各种益生菌的有效保护？最近，四川大学及哈佛大学郭俊凌教授、Neel Joshi 教授、华西附二院张曜耀医生研究团队，开发出一种新型的 “纳米盔甲” 包裹技术，通过一种基于天然多酚的超分子网络材料对益生菌进行单细胞包裹。试验显示，这种 “盔甲” 能够为益生菌提供很好的保护，使其免受 6 种临床中常见的抗生素侵害，可以大幅提高口服益生菌在经抗生素处理的动物消化道中的生存能力。目前，这项研究成果以在线封面形式发表在 Nature Communications 上。

图｜论文在线封面（来源：Nature Communications丨点击图片查看论文详情↑↑↑）

“我们揭示了这种‘植物基纳米盔甲’在抗生素环境中保护益生菌的分子机制，并在动物消化道环境中证明了这种保护机制的有效性，而且其主要成分为天然植物多酚，是安全、可食用的，这使得‘纳米盔甲’技术非常适合于益生菌制剂领域以及生物药物的研发。” 四川大学郭俊凌教授告诉生辉。

郭俊凌曾师从墨尔本大学世界著名材料化学家 Frank Caruso FRS 院士（英国皇家学会院士、澳大利亚科学院与工程院双院院士），专业为化学与分子生物学工程，并获得校长奖提名博士学位。郭俊凌后入职美国哈佛医学院、应用科学与工程学院开展博士后研究，师从美国工程院及医学院双院院士 Samir Mitragotri 教授。之后他入选哈佛大学 Wyss Fellow，并在微生物合成生物学及生物 - 无机复合体领域取得重大进展，相关研究发表在 Science。

郭俊凌随后入选国家 “海外高层次人才计划”，并全职回到母校四川大学生物质与皮革系，在国家 “双一流” 建设项目和国家工程研究中心的支持下，成立了生物质先进材料与纳米界面研究中心（BMI Center），组建了一支高度学科交叉的国际化研究团队，专注于生物质先进材料的研究与工程应用、生物质碳中和高性能材料、以及生物纳米界面的前沿科学研究等。

图｜四川大学郭俊凌教授及邦家生物创始人（来源：受访者丨点击照片查看企业详细信息↑↑↑）

据介绍，郭俊凌所带领的 BMI 研究中心及医学验证平台规模达 40 余人，具有国家和省级高层次人才计划入选者 3 名，正高 / 副高职称成员 4 名，师资及在职博士后 5 名。基础科学研究层面，BMI 团队每年在 Nature/Science/Cell 子刊、Chemical Society Reviews、Applied Physics Review、Angewandte Chemie 等国际顶级期刊发表论文 10 篇以上，申请中美专利 10 项以上，开发的新技术与 “第 31 届世界大学生运动会 FISU”、中国石油 - 思达威能源科技、华西医学中心、由里健康等开展全面校企合作，推进工业化生产与产品开发。

基于植物多酚材料，开发盔甲益生菌

“开发这种材料的想法最早启发于在哈佛大学 Wyss Institute 开展微生物耐受性相关研究，这种益生菌单细胞包裹技术是基于我们 2013 年就开发出来的一种‘金属 - 多酚超分子网络’材料。” 郭俊凌说道，“我在川大求学时积累了夯实的关于植物多酚的基础化学知识，在读博士时就把植物多酚的技术思想带到了 Frank Caruso 教授课题组，并先后分别在 Angewandte Chemie 以及 Nature Nanotechnology 发表了两篇开创性的研究论文，报道了这种新型材料及其界面组装性质。” 他补充说。

植物多酚：
一类广泛存在于植物体内的具有多元酚结构的次生代谢物。狭义认为，植物多酚是单宁或鞣质；广义层面，植物多酚还包括小分子酚类化合物，如花青素、儿茶素、没食子酸、鞣花酸、熊果苷等天然酚类。

“抗生素会对人体的肠道健康菌群产生危害，引发肠道菌群失衡，产生全身系统性的炎症及不良作用，为了恢复肠道菌群的平衡，我们想通过这种金属 - 多酚超分子网络材料来保护益生菌。” 郭俊凌说道，“于是，我们在体外培养了大量肠道益生菌，如双歧乳杆菌，然后给每个双歧乳杆菌的外表面包裹了一层单细胞水平的、由植物多酚组成的外壳。我们把这种益生菌叫做‘盔甲益生菌’。”

这种盔甲益生菌通过口服进入人体以后，表面的盔甲可以保护益生菌不被肠道中的抗生素杀灭。盔甲除了能够起到保护作用之外，还可以帮助益生菌在肠道的定植和利用，同时让益生菌产生的活性成分能够释放出来，维持正常机能。

图｜天然多酚单细胞包裹用于保护细菌免受胃肠道抗生素的侵害（来源：Nature Communications）

“如何精细化地设计益生菌盔甲的单细胞纳米包裹，是这项研究最大的挑战。” 郭俊凌指出。盔甲如果包裹得太致密，可能会导致益生菌失活，无法执行正常功能；盔甲若是包裹得太少，则起不到保护作用，益生菌依然会被抗生素杀灭。

对此，郭俊凌团队对这种材料进行了巧妙地设计。“这种材料虽然名为盔甲，其本质是一种自组装纳米颗粒。而且，盔甲并不是完全致密的，是由很多‘背包’组成，同时，盔甲表面还有很多空隙，这些空隙可以保证益生菌与外界环境进行正常的物质交换。” 郭俊凌说道。

首先，团队先将植物多酚加工制作成体积较小的纳米颗粒，颗粒直径约为 20-30 纳米；

然后，这些纳米颗粒会自组装到益生菌的表面，就像给益生菌装了一个个 “背包”；

最后，这些 “背包” 可以把益生菌周围微环境中的抗生素吸附到纳米盔甲中，从而避免抗生素对益生菌本身造成杀伤。

图｜盔甲益生菌对抗生素的体内保护（来源：Nature Communications）

“我们通过动物实验以及生理学研究发现，当给小鼠喂食这种盔甲益生菌药物之后，能够快速有效地恢复小鼠肠道菌群平衡，获得正常的粪便生理学参数，这表明盔甲益生菌对肠道菌群失衡具有较好的治疗效果。” 郭俊凌指出，“另外，我们还发现，当小鼠肠道菌群失衡以后血液里面会出现大量炎症因子，导致系统性炎症，而这种盔甲益生菌药物还展现了消炎作用。”

创办企业实现技术转化，计划推进到临床 Ⅰ 期

目前，郭俊凌团队拥有 “盔甲益生菌” 的中国及美国技术专利，关于这种技术的优势，郭俊凌总结了两个方面：

其一，盔甲的本质是一种天然植物多酚，具有生物安全性和天然活性。“盔甲本身就是可以直接食用的，比如茶多酚、红酒单宁等，这些都是天然成分，而且也是 FDA 批准的可服用的成分。除了能直接食用，比如茶多酚还具有消炎等生物活性，具有较好的保健功效。” 郭俊凌解释说。

其二，这项技术具有工业化属性，生产简单、成本较低。据介绍，制造流程非常简单快速，只需要将现成的益生菌放入发酵罐中，加入植物多酚，仅需 10 秒钟就可以完成盔甲的包裹，给益生菌 “穿上盔甲”。整个制备过程不对细菌本身进行任何基因改造，也保证了生物基因安全性和增加了监管部门（FDA、CFDA）的审批信心。

“其实，给益生菌‘穿上盔甲’是一个纳米界面自组装的过程。在实验室里，我们发现盔甲包裹成功率可以达到 100%，但是进入工业化量产之后，盔甲包裹成功率有所下降，所以，如何进一步提升盔甲包裹率是我们接下来需要优化的方向。” 他补充道。

图｜将植物多酚材料应用于生物医学领域（来源：BMI Center, Chemical Society Reviews）

据介绍，郭俊凌团队已经将这项专利技术在食字号产品的生产和转化授权给了以前沿科技为核心的实验室级健康补剂品牌 UNOMI 由里健康，预计在 7 月底实现工业化量产，8 月份就可以进入市场。

同时在新型活体生物药研发端，“我与华西医学中心张曜耀医生创立了邦家生物，专注于基于植物多酚的新型材料，然后将其应用在包括环境、能源、生物医药等方面。“郭俊凌进一步提到，“目前，我们正在推进基于盔甲益生菌技术的活体生物药物（Live Biotherapeutic Product, LBP）的深度研发和完善临床 I 期的设计。”

“通过给患者服用这种盔甲益生菌药物，来治疗由于抗生素引发肠道菌群失衡所导致的腹泻、肠道不适以及身体炎症等疾病。” 郭俊凌说道，“接下来，我们将要进行 CRO，设计能够快速完成和降低成本的临床 I 期试验。现阶段，我们正在进行天使轮融资及临床 I 期设计中。” 他补充说。

据介绍，邦家生物的业务布局主要集中在 “生物基功能材料” 与 “生物医药” 两条管线。生物医药方面，专注于开发新型活体生物药物、新型细胞疗法等；生物基功能材料方面，专注于环境和能源领域，比如水和空气净化技术以及纳米降温技术等。

目前，邦家生物已与国内头部基金开展了深度交流。“近期，我们希望将生物医学相关技术推进到临床实验，或者将一些生物基碳中和新材料开发出商业化产品原型。” 郭俊凌说道，“我们的愿景是通过创新的金融科技交叉平台，多维度地实现实验室技术到市场的转化，同时也希望能够为生物基材料领域、碳中和领域做出更多贡献。”

参考资料：

• https://www.nature.com/articles/s41467-022-29672-z
• https://www.bmicenter.org/
• https://news.scu.edu.cn/info/1153/38426.htm
• https://qfsp.scu.edu.cn/info/1049/9177.htm
• https://qfsp.scu.edu.cn/info/1034/8131.htm
• https://qfsp.scu.edu.cn/info/1049/8056.htm
• https://qfsp.scu.edu.cn/info/1049/8489.htm
• https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj3986

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