「基因写入」公司获3亿美元融资，正在加大人员和生产投入，制造设施预计18个月内投入运行
近日，“基因写入” 初创公司 Tessera Therapeutics（以下简称为 “Tessera”）斩获 3 亿美元 C 轮融资，本轮融资的投资方阵容包括阿联酋主权投资基金阿布扎比投资局全资子公司、 Altitude Life Science Ventures、Flagship Pioneering、软银愿景基金 2 期资金等。
本轮所筹资金将会主要应用于平台建设，推进项目进入临床，建设制造能力以及扩大团队规模。
Tessera 是一家成立 4 年的基因治疗新锐公司，由美国生命科学风投机构 Flagship Pioneering（FP）孵化成立，并于 2020 年正式走出隐匿模式。该公司受到移动遗传元件 (MGE) 启发，专注于开发治疗方法，重点适应症是肝脏和罕见疾病。一路走来，该公司称得上是名副其实的 “吸金王”，目前已完成 3 轮融资，累计募资金额超 5 亿美元。
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完成本次融资时，有外媒猜测 Tessera 可能会有 IPO 打算。不过，该公司联合创始人兼首席执行官 Geoff von Maltzahn 表示，近期没有上市计划。
“虽然在过去十年中，基因治疗领域取得了很多进步，但 Tessera 的基因写入平台正在开辟一条全新的路线，可能会彻底改变我们对基因治疗的认知。最新的融资再次证明了我们的技术平台具有为无法治愈的遗传疾病提供新疗法和治疗方法的潜力。”Tessera 的联合创始人兼董事长、Flagship Pioneering 创始人兼首席执行官 Noubar Afeyan 博士说。
前 Flagship Pioneering 高级顾问 Jason Pontin 此前告诉生辉，“Tessera 的 Gene Writing 技术平台，代表了现有基因编辑技术的根本性进步，Gene Writing 技术让研究人员可以将整个基因片段‘写’到基因组中，而不是剪断 DNA 双链或是编辑 DNA 的单个碱基。”
三大技术平台实现 “基因写入”，重点布局肝脏、遗传疾病
Tessera 的联合创始人兼首席执行官 Geoff von Maltzahn 曾公开表示，Tessera 的基因编辑方法是 “眼中闪亮的光”。
他们认为，CRISPR 等编辑工具通常需要切割 DNA 双链，插入 DNA 片段受限，基因编辑治疗中还存在更多的机会。“我们还可以做更多事情。”Geoff von Maltzahn 说。
基于这一认知，Geoff von Maltzahn 等提出 “基因写入（Gene Writing）” 的设想。据悉，这些基因写入技术可以将短片段序列或者长片段序列写入基因组中，而且不会造成双链断裂。
Tessera 声称这种基因写入技术可以通过多种方式修改 DNA，且已布局三种技术平台来实现基因写入。
第一个技术平台是针对 RNA 的碱基编辑器，可以改变碱基实现短片段序列的插入或者删除；第二个技术平台有点类似于先导编辑系统，利用一对先导编辑指导 RNA（pegRNAs）把 DNA 序列插入基因组中。
第三个基因写入平台是转座子平台，通过转座酶可以将转座元件无缝整合在靶基因组片段上，整个过程可瞬时完成剪切 DNA 片段。主要包括基于 RNA 模板的逆转录转座方式，以及基于 DNA 模板的转座方式。
这一技术概念建立在可移动遗传元件 (MGE) 基础之上，可移动遗传元件是指一类能在基因组内移动的 DNA，可以随机在基因组中插入特定序列，约占人类总基因组的 50%，包括转座子、噬菌体元件等。其中，转座子是 Tessera 的主要研究对象之一，转座的过程是指一段 DNA 序列从原位上单独复制或断裂下来，环化后插入另一位点，并对其后的基因起调控作用。这段 DNA 序列则被称为转座子，转座的过程则依赖于转座酶，转座子通过转座酶与靶基因组无缝整合。
图 | Gene Writer 发现和修饰平台（来源：Tessera 官网）
此前该公司接受生辉采访时曾这样介绍，基于 RNA 的 Gene Writing 是利用 RNA 模版将治疗基因片段写入基因组，能够利用 LNP 递送。这种方式可能对患者进行多次给药，直到能够在他们体内表达足够治疗的蛋白质；基于 DNA 的 Gene Writing 是以 DNA 作为模版将治疗基因片段写入基因组中，主要利用 AAV 递送，与 RNA 的 Gene Writing 相比，可以插入数千个碱基，插入基因长度更广。
需要注意的一点是，自然界中的转座子通常会随机转座。如果要开发基于转座子系统的基因疗法，首先需要实现定点转座，也就是开发定点转座子，而要实现这一点并非易事。从现有资料看，Tessera 是否真正实现体内定点转座还无从得知。
“近年来，对转座子的分析研究有很多，但是几乎大部分工作都还没有做到高效定点转座，也就难以应用于体内治疗。” 新加坡国立大学助理教授史家海博士说。
Geoff von Maltzahn 透露，每个技术平台都具有独特的优势，有望为更多临床适应症及其治疗方法提供新思路。
新闻稿中还指出，Tessera 适应症将会放在肝脏和罕见遗传病，不过该公司并未披露更多所选适应症细节。不过从此前其与囊性纤维化基金会达成的研发合作可以看出一些端倪来。
Tessera 还将重点开发镰形红细胞疗法，以及体内和体外工程化 CAR-T 细胞疗法。“从目前选择的两种疗法来看，该公司似乎还未真正实现定点转座。这两种疗法主要为体外基因编辑治疗，对定点转座要求不像体内那样严格。在体外，如果部分基因组没有真正实现定点转座，可能会影响编程效果，导致 T 细胞没有完全编程为成熟的 CAR-T。但是，体外细胞疗法的编辑修饰或者重编程，都会有筛选过程。这样，即使出现未定点转座的情况，体外筛选可以解决，从而保证安全性；而体内基因编辑必须要保证定点转座，否则一旦出现脱靶问题，则会在体内导致严重的副作用。”
计划加大人员和制造设施投入
2017 年，在 FP 的实验室，FP 合伙人 Geoffrey von Maltzahn 博士、高级负责人（Senior Principal）Jacob Rubens 博士以及合伙人 Rob Citorik 博士提出了一个问题 “大自然是否可以进化出了一种比通过切割 DNA 改变基因组更好的方式？这些更好的方式会带来哪些影响？
带着这个 idea，他们于 2018 年正式成立了 Tessera，并于 2020 年正式出道。走出隐匿模式时，该公司仅有 30 名员工。
此后，Tessera 开始走上发展的快车道，分别于 2021 年完成 2.3 亿美元 B 轮融资，2022 年完成 3 亿美元 C 轮融资。用 Geoffrey von Maltzahn 的话来说，“你必须粮草弹药充足，才能进行一次真正的大冒险。”
筹资超 5 亿美元资金后，Tessera 开始寻求全方位发展，不仅限于管线开发方面。
一方面，与当前大裁员的背景不同，资金充足的 Tessera，正在大量招兵买马，壮大团队。预计要将团队规模扩大至 200 人。值得一提的是，去年 7 月，百济神州前 CFO 梁恒博士加入 Tessera 并担任总裁兼 CFO。
图 | Tessera 部分高管（来源：Tessera 官网）
另一方面，该公司在通稿中也表示将会资金会用于建设技术平台和推进在研项目进入临床阶段。其中，将会重点建设生产制造设施，提升制造能力。在生产方面，今年将扩大产能，满足首条在研管线的产能。
“建立自己的生产设施、提高自己的生产能力对我们来说非常重要，预计这些生产设施可能在 18 个月内开始运行。”Geoffrey von Maltzahn 对外媒说。
Geoffrey von Maltzahn 还补充道，Tessera 平台可以会开启的无限可能性，对合作也持开发态度，未来可能会与一些合作伙伴合作开发产品。
参考资料：
https://endpts.com/flagship-founded-tessera-fuels-up-with-300m-to-go-on-a-really-big-adventure-in-gene-editing/
https://www.businesswire.com/news/home/20220419005210/en/Tessera-Therapeutics-Announces-Over-300M-Series-C-Financing-to-Advance-its-GENE-WRITING-Platform
https://www.businesswire.com/news/home/20211103005184/en/Tessera-Therapeutics-Announces-RD-Collaboration-with-Cystic-Fibrosis-Foundation-as-Part-of-a-Portfolio-of-Complementary-Technologies-Advanced-by-Flagship%e2%80%99s-Pioneering-Medicines-to-Treat-Cystic-Fibrosis
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【往期】