Science & Nature：血检大突破！这8种癌症&阿尔茨海默病的早期诊断

近期，Science 和Nature 杂志相继报道了两篇与血检有关的论文，一篇可以进行多达8种癌症的早期诊断^[1]，另一篇的诊断对象则是难以捉摸的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）^[2]。

癌症

根据世界卫生组织的观点，如果做到早期诊断和充分治疗，许多癌症会有很高的治愈率^[3]。因此，癌症的早期检测也一直是癌症研究领域的热点。不过癌症种类繁多，很难在血液中找到可靠的对应生物标志物，癌症的早期检测也一直是个难点。美国约翰霍普金斯大学Nickolas Papadopoulos等科学家近期发明了一种全新的血液检测技术——CancerSEEK，实现了多种癌症的早期诊断。这项新技术检测血液中与癌症相关的DNA和蛋白质。在1005名被临床确诊的8种常见癌症（卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、结直肠癌、肺癌或乳腺癌）患者中，中位数灵敏度高达70%；而且，CancerSEEK的特异性超过99%，这意味着假阳性率低于1%。这些结果让CancerSEEK完胜目前所有实际使用的癌症血检技术。

CancerSEEK对8种癌症诊断的灵敏度。图片来源：Science

不管是哪种癌症，癌细胞都是从普通细胞变异而来，发生突变的遗传物质使癌细胞不再正常凋亡，而是不断生长。在癌症发生过程中，一些受损的细胞会把变异的DNA释放到血液中，检测这些DNA理论上就可以进行癌症血液诊断。尽管基因检测技术飞速进步，但想通过检测血液中的DNA实现癌症的早期诊断在目前仍然非常具有挑战性。

如果仅仅想查出某一种特定的癌症，那么检测尽量多种类的突变DNA能够提高准确性。但Papadopoulos的团队发现增加待测基因的数量会使癌症检出率下降。这个道理很简单，就像用搜索引擎找东西一样，关键词越多，搜索结果越准确。但同时也意味着得到的搜索结果会变少。对于大部分需要做癌症早期筛查的人群来说，不仅要告诉他们患了哪种癌症，更重要的是“是否患有癌症”。怎样才能兼顾检出率和准确性呢？研究人员的策略是“DNA搭配蛋白质”。他们选择了16种在不同癌症中经常发生突变的基因（AKT1、APC、BRAF、CDKN2A、CTNNB1、EGFR、FBXW7、FGFR2、GNAS、HRAS、KRAS、NRAS、PIK3CA、PPP2R1A、PTEN、TP53）作为检测对象，另外搭配8种常见的癌症特异性蛋白质生物标记物（CA-125、CA 19-9、CEA、HGF、Myeloperoxidase、OPN、Prolactin、TIMP-1）。这一选择使新技术的检出率和准确性都显著提高。

在1005名被临床确诊的8种常见癌症患者中，包括卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、结直肠癌、肺癌或乳腺癌（I期至III期，均未发生转移），研究者测试了CancerSEEK的表现。结果表明，CancerSEEK对这8种癌症的中位数灵敏度为70%，其中卵巢癌检测灵敏度最高，达到98%；而乳腺癌检测灵敏度最低，只有33%；肝癌、胃癌、胰腺癌和食道癌的灵敏度在69%至98%之间，这几种癌症和卵巢癌都是难以在早期发现的种类（上图）。这项测试的假阳性率非常低，只有不到1%。在812名健康人中，仅有7人的CancerSEEK测试出现阳性结果。如此之高的特异性也是CancerSEEK的一大亮点。如果继续把患者按照不同癌症分期分组，可以看到CancerSEEK对于II期和III期癌症的中位数灵敏度分别为73%和78%。尽管相比之下早期癌症（I期）的中位数灵敏度较低（43%）（下图），但早期肝癌的灵敏度竟然高达惊人的100%。这一成绩尽管还不完美，但相比之下已经是非常大的进步了。

不同癌症分期CancerSEEK的检测灵敏度。图片来源：Science

血检进行癌症诊断需要面对的另一个大挑战，就是确定肿瘤的位置。试想一下，血液在全身流动，从血样分析结果中要确定身体的哪个部位出现肿瘤，这难度可想而知。研究者们使用了机器学习方法（也就是火热的AI技术）来从血检结果中预测肿瘤位置。不得不佩服AI的强大，如果预测结果的范围允许两个可能位置，这种方法的预测准确率（中位数）高达83%，其中结直肠癌最高，达到100%；就算预测结果只能有一个位置，这种方法的预测准确率（中位数）也能达到63%，其中最高的也是结直肠癌，达到84%。

机器学习方法预测肿瘤位置的准确度。图片来源：Science

俗话说便宜没好货，但表现优异的CancerSEEK的人均检测成本不到500美元。MD安德森癌症中心的分子病理学家Anirban Maitra表示：“这个价格非常吸引人，因为仅仅做一个结肠镜检查也要花这么多钱。”^[4]

不可否认，CancerSEEK还有不少地方需要提高。比如，8种蛋白检测指标中就有一种亦可受组织损伤影响，这个蛋白在关节炎等炎症疾病的患者体内也大量存在。这意味着在炎症性疾病人群中假阳性会高于1%。再比如，早期癌症患者的检测灵敏度还是偏低，而且在完全没有症状的患者身上是否继续有效还是未知数。但考虑到这一方法只需要抽血，方便度和患者接受度远超其他方法（亲身体验过结肠镜、胃镜、宫腔镜等操作的读者应该会深有感触），在癌症早期筛查中的优势仍然无可比拟。

CancerSEEK距离成为真实世界中人们癌症诊断和治疗的依据还有很多路要走。但它的优异表现使人们充满信心。

阿尔茨海默病

相比于癌症，阿尔茨海默病显得更难以捉摸。阿尔茨海默病的发病机理至今仍没有完全确定，科学家们还在为各种假说争论不休。这也影响了相关药物的研究，多种被寄予厚望的药物临床试验相继宣告失败，而目前市场上获批的全都是对症治疗药物，并不能从根本上改变疾病进程，更谈不上治愈了。有研究表明，早期干预有望延缓阿尔茨海默病的进展。不过受限于早期诊断方法的匮乏，早期干预目前很难实现。

当前阿尔茨海默病在临床上主要依赖于症状学诊断，然而这种疾病在早期时症状一般不明显，难以诊断。尽管阿尔茨海默病在极早期就会出现病理标志——β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ），但有效的检测手段也只有正电子发射断层扫描（PET）和抽取脑脊液进行Aβ的水平检测。前者需要价值数千万的设备并对受检者注射一定剂量的放射性药物，后者的操作损伤太大，不适合对于没有症状的人群进行大规模早期筛查。相比之下，血检简单方便成本低，但使用血液中的Aβ标志物进行可靠的阿尔茨海默病临床检测，到目前为止还没有任何成功的报道。

这一困境在近日被打破。Nature 杂志于1月31日在线发表了日本国立长寿医疗研究中心（NCGG）Katsuhiko Yanagisawa等科学家的成果，他们发现血浆中Aβ相关肽作为生物标志物可以准确预测大脑中的Aβ负担，准确率高达约90%。

Katsuhiko Yanagisawa教授。图片来源：NCGG

研究者通过免疫沉淀-质谱联用方法测定血浆中多个Aβ相关肽的水平，包括β淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的669-711肽（APP_669-711）、Aβ_1-42和Aβ_1-40。测试使用了两个相互独立的数据集，一个发现用数据集来自日本，包含121个对象；另一个验证用数据集来自澳大利亚，包含252个样本。这些数据集中均包含了认知正常的个体、有轻度认知障碍的个体以及阿兹海默病患者。

测试结果很有意思，血浆中这三种肽的水平单独并不能用于预测大脑中Aβ存在与否，但是两种肽水平的比值却可以。研究者发现，APP_669-711/Aβ_1-42比值、Aβ_1-40/Aβ_1-42比值以及二者的综合打分，都可准确预测个体大脑中Aβ阳性或者Aβ阴性的状态，其中综合打分的预测准确度最高，可达90%。这一结果也得到了PET成像结果以及脑脊液Aβ_1-42水平检测结果的支持，这些血浆生物标志物与大脑中Aβ负担及脑脊液中Aβ_1-42水平显著相关。

Aβ相关肽预测大脑中的Aβ状态。图片来源：Nature

血浆生物标志物与大脑中Aβ负担及脑脊液中Aβ_1-42水平的相关性。图片来源：Nature

这一研究成果使得通过血浆生物标志物检测进行阿尔茨海默病早期诊断成为了可能。Yanagisawa教授说，“我们可以使用这种新技术对易感人群进行早期筛查”，要知道，在阿尔茨海默病显现症状之前的20-30年，Aβ就已经在大脑中开始积累了。此外，这种方法使得评估阿尔茨海默病药物的疗效变得更加方便，也将促进相关药物的开发。^[5]

参考资料

1. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science, 2018, DOI: 10.1126/science.aar3247

2. High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer’s disease. Nature, 2018, DOI: 10.1038/nature25456

3.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/zh/

4.http://www.sciencemag.org/news/2018/01/liquid-biopsy-promises-early-detection-cancer

5.https://english.kyodonews.net/news/2018/02/02d438b1c0dd-japan-researchers-develop-cheap-and-easy-way-to-diagnose-alzheimers.html 

本文授权摘自 X一MOL资讯，作者氘氘斋。致谢。

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