“不可成药”的RAS蛋白靶向疗法用于癌症治疗的新趋势

ZACH BAUM

Information Scientist

CAS

RAS蛋白: 难以攻克的靶点？

大约五分之一的人类癌症中至少包含一种RAS突变(K-RAS、H-RAS和N-RAS)，这使RAS成为人类癌症中最常见的突变基因家族。RAS蛋白位于细胞质膜上，充当分子开关，为细胞生长发送信号。然而，RAS蛋白的突变可能会导致其持续活跃，并无法控制地发送生长信号，从而导致细胞异常增殖以及癌症的形成。

尽管RAS蛋白的作用很大，但针对这些突变RAS蛋白的疗法却明显缺乏。将RAS抑制剂用于癌症治疗的研究已经超过了30年，然而，RAS蛋白由于其难以实现的抑制潜力而被认为 “不可成药”。直到最近，在今年早些时候，FDA批准了Sotorasib(由Amgen开发，商业名为Lumakras™)用于肺癌的治疗，这是首个被批准用于治疗的RAS抑制剂。

Sotorasib的批准是RAS抑制剂发展的重要里程碑，并且更多RAS抑制剂的研发工作也已经得到了加强。在本文中，我们将探讨科学家们是如何逐渐揭开RAS蛋白的神秘面纱的——哪些曾被认为难以实现、不可成药的靶点正在成为具有前景的治疗肿瘤的新兴疗法。

K-RAS: RAS基因家族中最常见的突变

RAS基因编码的蛋白质以四种亚型存在: K-RAS4A、K-RAS4B、N-RAS和H-RAS。突变的RAS的亚型、密码子和氨基酸替换因组织和癌症类型而异，但最常见的是K-RAS亚型的突变(在大约22%的RAS突变癌症中被发现)。80%的K-RAS突变发生在第12位氨基酸，从甘氨酸变为其他残基(包括半胱氨酸[G12C, 14%]、天冬氨酸[G12D, 36%]和缬氨酸[G12V, 23%] [图1]）。

图1：结直肠癌、胰腺癌和肺癌中的K-RAS突变类型(第12位密码子)

RAS蛋白作为癌症治疗候选疗法的发现

RAS抑制剂可以通过x射线晶体学来鉴定。使用这种方法，我们可以检查RAS蛋白结构，以找到药物小分子占据人类癌症细胞内的潜在结合口袋。这种方法——基于结构的药物设计——使发现数百种有可能在特定口袋中结合的化学物质成为可能。潜在的RAS抑制剂通常具有骨架结构，可使用多种官能团对骨架结构稍加修饰，来增强RAS抑制剂的活性、选择性并降低其毒性。由此获得先导化合物，对有望进入人类肿瘤临床试验评估的先导化合物进一步分析、改进和测试。

为了更深入地了解目前的RAS抑制剂的研究全景，我们分析了CAS内容合集(CAS Content Collection™)中与RAS抑制剂相关的专利和出版物。分析发现，科学家们在RAS抑制剂领域对26,958个化学物质进行了治疗及药理研究。RAS抑制剂领域的化学物质和专利数量每年都在增加，说明对RAS抑制剂的研究兴趣和开发投入正在加大，发现的步伐正在加快(图2)。

图2：A:每年公开的与RAS抑制剂相关的专利数量；B:CAS内容合集中每年新增的与RAS抑制剂相关的化学物质数量

最近，FDA批准了安进(Amgen)公司的Sotorasib，引起了对RAS抑制剂开发的研究热情。Sotorasib是一种通过Switch-II口袋作用的KRAS G12C共价抑制剂。它是第一个被批准用于人类癌症治疗和治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的KRAS抑制剂(图3)。

另外四种KRAS-G12C抑制剂目前正在临床试验中，包括基于sotorasib相似核心结构的MRTX849(图4)。不同的官能团与Switch II口袋关键元素的结合机制也不同。2021年6月FDA认证了MRTX849对KRAS G12C阳性NSCLC的突破性疗法。

图3：sotorasib的化学结构

图4：MRTX 849的化学结构

RAS抑制剂的开发旅程还在继续：RAS抑制剂靶点的研究正在扩张

随着越来越多的与RAS结合的分子被发现，越来越多的RAS亚型和RAS蛋白被发现为潜在的小分子药物靶点。

由于突变的RAS亚型、密码子和氨基酸替换因组织和肿瘤类型而异，需要各种不同于目前G12C抑制剂的方法来扩大癌症治疗的范围。未来的机会包括增加可以被抑制剂靶向的氨基酸类型，如G12D和G12V，这可能会扩大能够治疗的癌症的类型。

现在，RAS抑制剂的大门已经打开，通过更好地了解RAS癌蛋白结构和小分子靶点结合口袋的配置，可以开发出新的RAS抑制剂并在RAS突变癌症治疗中获得最佳活性。

欢迎阅读我们的白皮书，了解更多关于揭示RAS靶点的持续研发旅程中的信息，包括对当前RAS抑制剂的化学结构和未来机会的更详细的概述：

识别上方二维码，立即下载CAS最新白皮书：

Chemical Inhibitors to RAS Oncoproteins: Current Landscape and Future Opportunities

或登录网址下载：

https://www.cas.org/resources/whitepapers/ras-inhibitors

Copyright © 2021 CAS, a division of American Chemical Society

点击“阅读原文”

你“在看”我吗？