ACS Chem. Biol. | 肠道菌代谢物抑制噬菌体侵染霍乱弧菌

Original ACS Publications ACS美国化学会

英文原题：A Metabolite Produced by Gut Microbes Represses Phage Infections in Vibrio cholerae

通讯作者：Joseph P. Gerdt 印第安纳大学

供稿人：郭玮明北京大学

大家好，今天为大家介绍一篇ACS Chemical Biology的文章“A Metabolite Produced by Gut Microbes Represses Phage Infections in Vibrio cholerae”。文章的通讯作者是印第安纳大学的Joseph P. Gerdt。作者发现了一种能够帮助霍乱弧菌抵抗噬菌体感染的肠道菌代谢物——线性肠杆菌素，它能够螯合铁离子起到抗噬菌体的作用。

噬菌体是能够感染细菌的病毒，噬菌体疗法则是治疗细菌感染的选择之一。虽然噬菌体疗法的应用远不如抗生素疗法广泛，但近年来耐药菌的出现使得噬菌体疗法再一次进入了人们的视野。然而，实验室环境和自然环境存在诸多差异，许多在实验室条件下能够高效杀死细菌的噬菌体在自然环境中的表现则不尽如人意。自然环境中，噬菌体必须要在复杂的微生物群落中感染其目标细菌，微生物的代谢产物会对噬菌体的感染细菌的过程产生影响。

本文作者关注了噬菌体对霍乱弧菌的侵染。霍乱弧菌是霍乱急性腹泻传染病的病原体，每年约有上百万人感染霍乱，十多万人因此死亡。霍乱弧菌存在于肠道之中，肠道中复杂的代谢环境可能会影响噬菌体感染霍乱弧菌的能力，因此作者决定研究肠道菌的代谢物对于此过程的影响。

作者首先筛选了他们的微生物代谢物提取物库，发现了一个来自链霉菌的组分能够帮助霍乱弧菌抵御裂解性噬菌体ICP1的侵染，经过后续的分析，发现其中的活性物质是线性肠杆菌素（LinEnt，图1）。实际上，大肠杆菌也能够产生线性肠杆菌素，其结构和此链霉菌产生的线性肠杆菌素完全一致，同样具有帮助霍乱弧菌抵抗噬菌体感染的活性（图2）。

图1. 肠道菌产生的线性肠杆菌素能螯合霍乱弧菌中的铁并起到抗噬菌体的作用

随后，作者对线性肠杆菌素抗噬菌体的机理进行了深入研究。作者发现它并没有降低噬菌体对于细菌的吸附，也不能增强细菌自身的防御噬菌体的能力，而是抑制了噬菌体的增殖能力，延缓了细菌的裂解速度并降低了细菌裂解后噬菌体的释放率。考虑到线性肠杆菌素是大肠杆菌的铁载体，很可能它们能够螯合霍乱弧菌中的铁，起到抑制噬菌体增殖的效果1。实验表明，和铁配位后的线性肠杆菌素将不再具有对霍乱弧菌的保护作用。加入其他铁螯合剂例如肠杆菌素（环状）或是EDDHA（乙二胺-N，N′-双 [2-羟基苯基-乙酸]），也能够带来类似的抗噬菌体的效果。这些实验都证明了线性肠杆菌素螯合细菌内的铁是抑制噬菌体的ICP1增殖能力的关键（图2）。

图2. 铁载体能够螯合霍乱弧菌中的铁抑制噬菌体的侵染¹

作者也发现，这些铁螯合剂实际上也会抑制霍乱弧菌的增殖。其中，线性肠杆菌素对霍乱弧菌增殖的影响较小，可以在很宽的浓度范围内（7 μM到200 μM）保护霍乱弧菌。而肠杆菌素和EDDHA对铁的结合能力过强，稍高浓度便完全抑制了霍乱弧菌的生长。除了噬菌体ICP1，线性肠杆菌素还能够帮助霍乱弧菌低于噬菌体ICP3的侵染。噬菌体ICP2对于线性肠杆菌素则并不敏感，或许其存在独特的机制抵御金属缺乏的环境。

总而言之，作者发现了一些代谢产物能够通过产生铁缺乏的环境抑制噬菌体对细菌的杀伤能力。这项工作的意义在于强调了化学环境对于噬菌体侵染能力的影响，体现了在开发噬菌体疗法时考虑周围的环境因素的影响必要性。

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ACS Chem. Biol. 2022, ASAP

Publication Date:August 12, 2022

https://doi.org/10.1021/acschembio.2c00422

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