JCIM近期发文报道靶向药物设计中分子杂交策略进展
英文原题：
MolHyb: A Web Server for Structure-Based Drug Design by Molecular Hybridization
通讯作者：Changge Ji (季长鸽)，华东师范大学化学与分子工程学院
作者：Hao Wang, Xiaolin Pan, Yueqing Zhang, Xingyu Wang, Xudong Xiao, and Changge Ji*
背景介绍
分子杂交是一种广为使用的药物设计策略，它通过将两个配体的部分子结构拼接起来形成新的分子结构。在实践中，药物化学家常常首先通过肉眼观察分析，然后手动检查两个配体潜在可重组的方式来运用该策略。但手工的方式很繁琐且易错，开发自动化的分子杂交工具可以帮助药物化学家高效地设计分子。
文章亮点
2022年6月13日，华东师范大学化学与分子工程学院季长鸽副研究员团队在化学信息学和人工智能研究领域的国际权威学术期刊 Journal of Chemical Information and Modeling (JCIM) 上发表了题为“MolHyb: A Web Server for Structure-Based Drug Design by Molecular Hybridization”的研究论文，介绍了该研究组最近开发的基于蛋白结构的分子杂交程序MolHyb。作者将程序部署到网络服务器（http://molhyb.xundrug.cn），免费供用户寻找合适的设计分子思路。在工作时，MolHyb首先获得可用于杂交的辅助分子，然后将辅助分子的部分子结构迁移到种子化合物上，组装成新的分子并进行评分后输出。MolHyb单次分子杂交任务通常需要2~3分钟，它可以为药物化学家快速生成多个潜在的分子设计思路（如图1例示）。为了便于程序获得丰富的可用于杂交的辅助分子，作者将 ChEMBL 中的活性化合物放入其相应的蛋白靶标结合口袋中，创建了一个模拟的蛋白质-配体结构数据库作为 PDB 数据库中晶体结构的扩展。
图1.MolHyb分子杂交示例
MolHyb有两种工作模式：一是可以依据用户输入的靶标和种子化合物从MolHyb服务器的数据库中搜寻合适的辅助分子用于杂交；二是用户可以自己输入辅助分子用于杂交。若使用MolHyb蛋白-配体结构数据库中辅助分子用于杂交，MolHyb一般通过以下四个步骤来产生新分子。首先，从蛋白-配体结构数据库中寻找与查询蛋白的结构相同或相似的蛋白；其次，将满足条件的蛋白质-配体复合物叠合到查询蛋白上，从叠合结构中提取辅助分子以用于杂交，并优化辅助分子在查询蛋白口袋中的位置；然后，寻找辅助分子与种子化合物之间的匹配键；最后，将匹配键两端的结构进行交换产生新配体，并对分子的结构进行优化、计算结合能和可合成性后输出。与以前的分子杂交软件（如BREED、Auto T&T、 AstexMerge、Fragment Shuffling等）不同的是，MolHyb不限制匹配键为环外键。当前的实现中有三种类型的匹配键：环外键匹配环外键，环内键匹配环内键，环外键匹配环内键。结构交换可以在最多三对匹配键上进行。
图2. MolHyb的工作流程示意图。
p38 MAP 激酶 14 是治疗癌症的重要靶点。SB218655是 一种p38 MAP 激酶 14 的抑制剂(图3A)。作者尝试使用 MolHyb 寻找SB218655的辅助化合物进行分子杂交，产生了500多个配体结构。作者发现其中5个分子是曾经被药物化学家合成且测试有活性的，这从侧面验证了MolHyb的有效性。图3A和3B展示了 MolHyb 如何通过杂交组装获得其中两种化合物。MolHyb 在两个环外-环外匹配键处将SB218655与化合物 1杂交产生了化合物 2，化合物 1 的骨架部分迁移到了种子化合物上。SB218655 与化合物 3 杂交产生了化合物 4 ，结构杂交发生在 SB218655 和化合物 3 之间的三对匹配键上（一对环外-环外匹配键和两对环内-环内匹配键）。在这种情况下，种子化合物的结构发生了两处变动：骨架被修改为咪唑并嘧啶，氨基侧链被替换成苯乙胺基团。作者发现化合物 4 中的新骨架与蛋白残基 Y35 形成了额外的氢键（图3D），这可能是化合物 4 的结合亲和力增加的原因。
图3.（A，B）SB218655与化合物1, 3分别杂交的过程（C，D）SB218655和化合物4与P38MAP之间形成的相互作用
MolHyb的另一个使用场景是用户拥有一些来自高通量筛选、论文或专利的活性化合物，此时用户可以将这些分子预先docking进蛋白口袋，然后将它们输入到MolHyb中用作辅助分子进行分子杂交。作者在测试的例子中发现了多种典型的配体设计策略，包括环剖裂、环融合、环系重建、骨架跳跃、侧链替换以及它们的组合。蛋白-配体结构和生物活性数据越来越多，开发能够充分利用这些复合物结构和生物活性数据的计算工具可以助力理性药物设计。在这项研究中，作者开发的MolHyb可以把其它蛋白-配体的相互作用模式移植到自己分子的身上，帮助药物化学家有效利用各种来源的活性化合物信息进行先导化合物优化。
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J. Chem. Inf. Model. 2022, 62, 12, 2916–2922
Publication Date: June 13, 2022
https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c00443
Copyright © 2022 American Chemical Society
IF 2021: 6.162
Citaions 2021: 30,162
CiteScore 2021:7.7
The Journal of Chemical Information and Modeling publishes papers reporting new methodology and/or important applications in the fields of chemical informatics and molecular modeling.Astute chemists, computer scientists, and information specialists look to this monthly’s insightful research studies, programming innovations, and software reviews to keep current with advances in this integral, multidisciplinary field.
主编：Kenneth M. Merz Jr.（Michigan State University）
副主编
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