Cell Reports | 武汉大学舒红兵/姚镜/钟波/林丹丹等揭示病毒防控新途径：激活TRIM21对抗HSV-1与VSV感染
干扰素(IFN)通过诱导干扰素刺激基因(ISGs)参与宿主的抗病毒反应。然而，它们的作用靶点和作用机制尚不清楚。
2024年4月13日，武汉大学舒红兵、姚镜、钟波及林丹丹等合作在Cell Reports 在线发表题为“Viral infection and spread are inhibited by the polyubiquitination and downregulation of TRPV2 channel by the interferon-stimulated gene TRIM21”的研究论文，该研究报道了一种ISG， TRIM21，其与髓细胞中的TRPV2通道相互作用并降解，降低其表达并为宿主提供抗病毒感染的保护。此外，病毒感染通过旁分泌和自分泌方式上调TRIM21，下调邻近细胞中的TRPV2，以防止病毒传播到未感染的细胞。
同样，Trim21-/-小鼠比Trim21+/+幼崽更容易感染HSV-1和VSV，而Trim21+/+幼崽通过抑制或删除TRPV2来挽救病毒易感性。机制上，TRIM21在Lys295位点催化TRPV2的K48连锁泛素化。TRPV2K295R对病毒感染诱导的TRIM21依赖性泛素化和降解具有抗性，当重组为Lyz2-Cre;Trpv2fl/fl骨髓细胞时，比野生型TRPV2更深刻地促进病毒感染。这些发现表明靶向TRIM21-TRPV2轴是控制病毒向旁观者细胞扩散的有利策略。
病毒是严重威胁人类健康和生命安全的绝对细胞“寄生虫”。病毒成功进入宿主细胞是病毒生命周期的关键初始步骤，靶向宿主细胞蛋白干扰病毒进入已成为病毒性疾病的新兴治疗策略。病毒通常劫持宿主细胞膜上的各种受体或离子通道蛋白以进入宿主细胞。例如，在HSV-1进入过程中，由Orail/STIM1介导的钙内流触发TRPC1在细胞膜上积聚，从而促进HSV-1大量进入细胞。此外，已经报道了TRPV2介导的Ca2+通透性控制质膜(PM)的流动性和机械力，以促进病毒进入髓细胞TRPV2是一个多模态离子通道，参与多种生理和病理过程，TRPV2的活性或稳定性通过多种翻译后修饰受到关键调控。
最近的研究表明，JAK1-和PTPN1介导的TRPV2在Tyr335/471/525上的相互磷酸化和去磷酸化对其活性和巨噬细胞的吞噬能力起着关键的调节作用，TRPV2的Met528/607氧化增强了其通道功能此外，脂筏相关蛋白flotilin-1与TRPV2通道的表面水平相互作用并维持其水平病毒感染还会诱发一系列广泛的防御机制，以保护宿主细胞免受进一步感染。然而，TRPV2是否以及如何在髓细胞病毒感染过程中受到调节，以及这种调节在抗病毒应答中的意义尚不清楚。
入侵的病毒被宿主模式识别受体(PRRs)检测到，触发一系列信号级联，诱导下游基因的表达，包括I型干扰素(IFNs)。I型IFNs以自分泌和旁分泌的方式结合IFNAR1和IFNAR2，激活细胞内激酶(JAK1, JAK2, TYK2)，使转录因子STAT1和STAT2磷酸化。激活的转录因子转位进入细胞核，诱导大量IFNs刺激基因(ISGs)的转录ISGs的产物通过干扰病毒的生命周期、诱导细胞死亡或生长抑制或激活先天和适应性免疫细胞来抑制病毒复制。例如，包括USP25、OTUD4和INKIT在内的多个ISGs可调节prr启动的信号传导并严格调节细胞抗病毒反应。
模式图（Credit: Cell Reports）
TRIM21是一种ISG，参与多种生理或病理过程，包括癌症、代谢、自噬和抗病毒免疫。TRIM21是一种细胞内Fc受体，与免疫球蛋白包被病毒结合并中和病毒以抑制病毒复制。此外，TRIM21还可调节细胞内PRR介导的信号传导，积极或消极地调节抗病毒反应。TRIM21的PM定位参与细胞抗病毒反应的作用和机制仍有待研究。该研究确定TRIM21是一个与TRPV2相互作用的E3泛素连接酶。TRIM21与TRPV2组成性相互作用，在Lys295位点催化TRPV2的K48连锁泛素化，从而促进TRPV2的蛋白酶体依赖性降解。
该研究发现病毒感染通过I型IFNs诱导TRIM21在感染细胞(通过自分泌信号)和旁观者细胞(通过旁分泌信号)中上调，随后导致TRPV2的降解和病毒感染的抑制。此外，与Trim21+/+胎仔相比，Trim21-/-小鼠对HSV-1和VSV感染过敏。Trim21-/-小鼠对HSV-1或VSV感染的这种超敏反应可以通过TRPV2抑制剂SKF96365或髓细胞特异性删除TRPV2来恢复，这表明TRPV2是Trim21在小鼠宿主防御病毒感染中的关键下游靶点。总之，该研究结果强调了TRIM21-TRPV2轴是宿主细胞预防病毒感染的有效策略，并为针对病毒感染相关疾病的治疗干预提供了潜在的靶点。