Mol Cell | 郭剑平/程超/卜浪揭示棕榈酸通过激活先天免疫抑制病毒感染的新机制

天然免疫是人类抵御病毒和微生物感染的主要防御机制【1】。哺乳动物天然免疫系统主要通过模式识别受体（PRR）识别各种病原体，包括病毒、细菌以及真菌等。PRR识别保守的病原体相关分子模式（PAMP），激活宿主的天然免疫应答，随后进一步激活宿主获得性免疫应答，最终清除病原体。PRR也可以识别损伤相关分子模式（DAMP）。RIG-I样受体（RLR）是分布于胞浆内的一类模式识别受体，在病毒感染时触发天然免疫反应【2,3】。然而细胞代谢产物，特别是脂肪酸，对RLR介导的抗病毒天然免疫调节的确切影响在很大程度上仍然是未知的。

2024年9月9日，中山大学郭剑平，程超及卜浪共同通讯在Molecular Cell在线发表题为Targeting APT2 improves MAVS palmitoylation and antiviral innate immunity的研究论文【4】。该研究通过代谢小分子库筛选，发现棕榈酸（PA）在抗病毒免疫反应中发挥着重要的作用。揭示PA通过诱导MAVS发生棕榈酰化修饰，引起MAVS的聚集，激活天然免疫，增强对病毒的抵抗的新机制。提出利用小分子增强该通路活性以提高抗病毒天然免疫的新策略。

该研究通过体内外实验发现棕榈酰转移酶ZDHHC24可以棕榈酰化修饰MAVS的C46和C79位点，从而促进RLR介导的TBK1-IRF3-IFN天然免疫信号通路的激活，发挥抗病毒作用。在基因敲除小鼠中发现，Zdhhc24敲除可以显著抑制MAVS的棕榈酰化修饰以及病毒对小鼠的天然免疫信号通路的激活。同时发现高脂饮食可以通过该通路促进MAVS激活，达到抑制病毒感染的作用。此外，发现去棕榈酰化修饰酶APT2可以去除MAVS的棕榈酰化修饰，抑制抗病毒天然免疫反应。证实使用APT2的小分子抑制剂ML349可以抑制APT2对MAVS的去棕榈酰化修饰反应，来激活天然免疫，对抗病毒感染。

综上，该研究发现小分子代谢产物PA和棕榈酰化修饰酶ZDHHC24通过促进MAVS棕榈酰化修饰，调节抗病毒先天免疫中的关键作用，并提出了利用去棕榈酰化修饰酶APT2的小分子抑制剂ML349来对抗病毒感染的潜在治疗策略。

虽然我们发现高脂饮食，尤其是棕榈酸，可以增强对病毒感染的先天免疫反应，但高脂饮食中其它成分的作用，以及这些成分如何协同调节代谢稳态和先天免疫反应还缺乏探索。鉴于高体重指数（BMI）与各种疾病的广泛关联及其对免疫反应的显著影响，基于全面的流行病学分析来评估如何通过控制高脂饮食或PA摄入量以保持其增强抗病毒感染的有益“副作用”变得尤为重要。

参考文献

1. Seth, R., Sun, L., Che, Z. (2006). Antiviral innate immunity pathways, Cell Research 16, 141–147.

2. Honda, K., Takaoka, A., and Taniguchi, T. (2006). Type I interferon gene induction by the interferon regulatory factor family of transcription factors. Immunity 25, 349-360.

3. Hou, F., Sun, L., Zheng, H., Skaug, B., Jiang, Q.X., and Chen, Z.J. (2011). MAVS forms functional prion-like aggregates to activate and propagate antiviral innate immune response. Cell 146, 448-461.

4. Bu, L., Wang, H., Zhang, S., Zhang, Y., Liu, M., Zhang, Z., Wu, X., Jiang, Q., Wang, L., Xie, W., He, M., Zhou, Z., Cheng, C., Guo, J. (2024). Targeting APT2 improves MAVS palmitoylation and antiviral innate immunity. Mol Cell, 2024

本期来源：BioArt

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