2024年9月12日，上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士、王权研究员以及中国食品药品检定研究院胡忠玉团队合作在《Science》杂志上发表题为“Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles”的研究论文。这项研究成功表征了乙肝表面蛋白及其自组装体表现出的高度结构柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多样寡聚形态的分子基础。基于其在亚病毒颗粒表面一种典型三聚体和三种不同四聚体局部组装模式的观察和分析，研究团队对球形颗粒如何延展形成更长的管状微丝结构，以及如何与内部核衣壳相适配组装形成完整病毒的分子机制进行了解读。
乙肝病毒的表面抗原是决定病毒入侵、复制和包装的关键蛋白，也是诊断感染和评估临床功能性治愈的重要指标。在感染监测中，乙肝表面抗原是乙肝免疫检测“大三阳”和“小三阳”的共同标志分子；在临床治疗中，乙肝表面抗原清除是慢性乙肝临床治愈的关键指标。HBsAg是乙肝病毒编码的一种十分独特的分子，它能够自发聚合形成形态多样的病毒颗粒，甚至产生大量无基因组的“诱饵”亚颗粒（subviral particle，SVP），远超感染性完整病毒颗粒（infectious Dane particle）4个数量级以上，干扰人体免疫系统，导致免疫耗竭。尽管该蛋白自病毒发现以来一直备受关注，但其复杂的结构特性和多样化的组装形态，一直是结构生物学和病毒学长期未解的谜题。
本研究的总体工作流程
乙肝表面抗原是乙肝重组疫苗的主要成分，是中和性抗体（neutralizing antibody）的主要靶标，对于乙肝的防治具有重要意义。但相较于数十种在研的靶向三维结构已知的核心蛋白小分子核衣壳组装调节剂（Capsid assembly modulators，CAM），却罕有靶向表面抗原的小分子药物。这一研究不仅解决了结构生物学和病毒学领域的长期谜题，还为疫苗的优化、中和性抗体构效关系的理解提供了重要依据，特别是有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜组装的小分子药物以及引导表面蛋白降解的PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）的研发，为乙肝防治的攻关解锁了一条全新路线，有望推动乙肝治疗进入新阶段。上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士、王权研究员以及中国食品药品检定研究院胡忠玉研究员为论文的共同通讯作者。王权研究员、清华大学王涛博士、南开大学曹林副教授、中国科学院生物物理研究所傅晟博士、博士研究生慕安、上海科技大学博士研究生王佩佩为论文共同第一作者。原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp1453
本期编辑：可爱晨