Nat Microbiol | 军事科学院军事医学研究院刘玮研究员、黎浩研究员揭示胆汁酸保护SFTSV感染的新机制
胆汁酸是宿主与其肠道微生物群协同作用产生的代谢物，可通过激活肠、肝组织中的特定受体和细胞信号通路，来调节各种生物功能，并影响宿主对病毒感染的易感性，尤其是肠道病毒和肝炎病毒。总胆汁酸中有一小部分（<10%）可进入全身循环，并可能在系统性感染期间的抗病毒免疫中发挥关键作用。然而，胆汁酸在调节宿主对病毒系统性感染的免疫反应中的功能和机制仍知之甚少，同时胆汁酸代谢与病毒系统性感染疾病结局之间的关联也并不明了。
病毒性出血热通常由高致病性RNA病毒引起，易发生严重全身性感染，引发多器官衰竭，甚至死亡。发热伴血小板减少综合征（Severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）是一种在亚洲多国流行的新发病毒性出血热，病死率高达12%至50%。SFTS的快速播散以及人传人事件的不断增加，引发了人们对SFTS潜在大流行的担忧。尽管其临床和公共卫生意义影响重大，但SFTSV的发病机制尚不清楚，且尚无批准特异性治疗方法。
2024年9月18日，军事科学院军事医学研究院刘玮研究员、黎浩研究员在Nature
Microbiology杂志上发表题为“Taurolithocholic
acid protects against viral haemorrhagic fever via inhibition of
ferroptosis”的研究工作。研究者发现次级胆汁酸牛磺石胆酸（taurolithocholic
acid，TLCA）水平的升高与SFTS患者的低病毒血症与低病死率呈正相关，进一步揭示了TLCA通过TGR5-PI3K/AKT-SREBP2信号通路上调脂肪酸去饱和酶2（fatty
acid desaturase
2，FADS2），抑制SFTSV诱发的铁死亡，从而抑制病毒复制，减轻宿主炎症反应，保护宿主免受SFTSV致死性感染。该研究表明胆汁酸具有治疗病毒性出血热的潜力。
图1. Nature Microbiology杂志发表
研究者首先对团队2023年在Nature Microbiology（2023, 8:91-106）杂志发表的代谢组数据进行再分析，发现SFTS患者血清中低水平的TLCA与高病毒血症、高炎症反应、以及高病死率显著相关，表明TLCA可能在SFTSV感染中发挥了抑制病毒感染与炎症反应的作用。
研究者接下来在细胞水平证实了TLCA可以通过TGR5显著抑制NF-κB介导的炎性反应。基于TLCA处理的THP-1细胞的转录组数据，发现TLCA可能影响SREBPs相关通路及FADS2表达。研究者利用激动剂、抑制剂处理、及靶基因敲降等技术手段，证实了TLCA可以通过TGR5-PI3K/AKT-SREBP2信号轴上调FADS2的表达，从而抑制SFTSV的复制。
近年研究认为FADS2是一种铁死亡抑制因子。为探讨FADS2是否会通过铁死亡来影响SFTSV的复制，研究者首先通过检测铁离子变化、lipid
ROS释放、铁死亡相关蛋白表达、及线粒体损伤等，确认了SFTSV感染可以诱发铁死亡，并且发现铁死亡可以促进病毒的复制。研究者进一步在细胞水平和动物模型上，证实了TLCA可以通过上调FADS2来抑制病毒诱发的铁死亡，从而抑制病毒复制，保护小鼠免受致死性SFTSV感染。此外，研究者通过SFTS病例队列，揭示了患者血清中铁离子、铁蛋白水平的升高与高病毒血症呈正相关，并且发现病毒感染早期的血清铁离子、铁蛋白水平可以准确预测SFTS死亡结局的发生。
军事科学院军事医学研究院刘玮研究员、黎浩研究员为本文共同通讯作者。军事科学院军事医学研究院郑小杰助理研究员、博士研究生张运发、硕士研究生张灵玉为本文共同第一作者。该工作受到国家重点研发计划（2021YFC2300200-02和2022YFC2303300）、国家自然科学基金会（82172270和81825019的资助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41564-024-01801-y
本期编辑：小黄