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Nature子刊丨武汉大学研究团队表明,牛磺石胆酸能够通过抑制铁死亡来预防病毒性出血热!

iNature 病毒学界 2024年09月28日 15:58
胆汁酸是影响肠道和肝炎病毒感染的微生物代谢物,但其在全身性病毒感染中的功能尚不清楚。2024年9月18日,武汉大学Liu Wei、Li Hao共同通讯在Nature Microbiology(IF=20.5)在线发表题为Taurolithocholic acid protects against viral haemorrhagic fever via inhibition of ferroptosis的研究论文,该研究表明牛磺石胆酸(Taurolithocholic acid)通过抑制铁死亡来预防病毒性出血热。该研究表明继发性胆汁酸牛磺石胆酸(TLCA)水平升高与感染严重发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)的患者死亡率降低和病毒血症抑制相关,SFTSV是一种新兴的蜱传出血热病毒。TLCA在体外抑制SFTSV感染期间的病毒复制和减轻宿主炎症,并通过TGR5-PI3K / AKT-SREBP2轴上调脂肪酸去饱和酶2间接抑制SFTSV介导的铁死亡诱导。感染早期高铁和铁蛋白水平与SFTSV感染患者TLCA水平降低和致命结局相关,提示潜在的生物标志物。此外,用铁死亡抑制剂或TLCA治疗可以保护小鼠免受致命的SFTSV感染。该研究强调了胆汁酸治疗出血热病毒感染的治疗潜力。

胆汁酸是通过宿主及其肠道微生物群之间的协调合作产生的,以前人们认为胆汁酸仅具有促进肠道内亲脂性营养物质吸收的能力。在肠道内,初级胆汁酸通过肠道细菌在大肠内的代谢进一步转化为次级胆汁酸,如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸。原发性和继发性胆汁酸都可以在肝脏中与甘氨酸或牛磺酸重新偶联,以增加水溶性并降低细胞毒性,例如牛磺酸石胆酸(TLCA)。除了参与脂质代谢外,人们还发现胆汁酸通过激活特定受体和细胞信号通路来调节肠肝组织内的各种生物功能,从而以复杂的方式影响宿主对病毒感染的易感性。值得注意的是,胆汁酸已被确定为肠道病毒和肝炎病毒(如人类诺如病毒和丙型肝炎病毒)进入和复制的关键因素。相反,一些体内和体外研究表明,胆汁酸也可以促进抗病毒先天免疫反应,以对抗各种病毒。

只有一小部分(<10%)的总胆汁酸进入体循环,与肠道感染相比,可能在全身性感染中发挥更全面的抗病毒作用。CDCA在小鼠骨髓源性巨噬细胞(bmdm)中通过TGR5 - β-阻滞蛋白- SRC轴增强病毒诱导的IFN-I应答。DCA恢复pDC-和MyD88依赖性IFN-I应答,以限制基孔肯雅病毒的全体性病毒血症和传播。此外,胆汁酸还能诱导细胞凋亡、自噬和肿瘤坏死;相反,胆汁酸已被证明可抑制人肝细胞铁死亡。这些程序性细胞死亡过程通常是由宿主免疫反应诱导的,以对抗病毒感染期间的不良后果。

TLCA体外抑制SFTSV感染(图源自Nature Microbiology

最近有报道称,铁死亡是一种由细胞内铁积累和脂质过氧化引起的非凋亡调节的细胞死亡,可由几种病毒感染引发,从而促进病毒传播并引起宿主病理损伤。然而,胆汁酸在调节铁死亡对抗全身性病毒感染中的功能和机制仍然知之甚少。在这些感染中,胆汁酸代谢与疾病结局之间的关系,以及铁死亡与疾病结局之间的关系在很大程度上是未知的。

在这项研究中,作者对SFTS患者进行了非靶向代谢物分析,以全面探讨SFTSV感染的潜在机制。研究表明,TLCA水平升高与生存结果之间具有显著关联。随后的体外实验表明,TLCA通过TGR5-PI3K/AKT-SREBP2轴上调FADS2的表达,从而抑制SFTSV诱导的铁死亡,抑制病毒复制。动物研究进一步表明,铁死亡支持病毒在体内复制。此外,对SFTS患者的临床研究发现,高血清铁和铁蛋白水平是致命结局的可靠早期预测指标。总之,该研究已经确定TLCA是一种重要的代谢物,通过同时抑制病毒复制和抑制炎症来抵抗全身性病毒感染。研究结果还揭示了胆汁酸与系统性病毒感染期间铁死亡的信号通路。重要的是,这些见解对开发基于铁死亡的预测工具和治疗方法具有重要意义,可用于对抗全身病毒感染。


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https://www.nature.com/articles/s41564-024-01801-y


文章来源:iNature
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