冠状病毒是导致呼吸道感染的主要病毒性病原体之一。自本世纪初以来，已经发生过3次由冠状病毒导致的大流行疾病，即SARS（2003年）、MERS（2012年）和由SARS-CoV-2导致的COVID-19，而且据估计这不会是最后一次。近期，由中山大学生命科学学院吴仲义教授领导的研究团队，在National Science Review上发表了题为Homo-harringtonine (HHT) is highly effective against SARS-CoV-2-A potential first-line defense in future coronavirus epidemics的文章，报导了一种广谱的高效抗冠状病毒药物——高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT），有望成为应对冠状病毒未来疫情的第一道防线。冠状病毒是已知基因组最大的RNA病毒，全长在26~32kb之间。基因组5’端三分之二的区域编码一个长度约为8000个氨基酸的“超级蛋白”（ORF1ab），是病毒的非结构蛋白，主要负责病毒的复制；后端三分之一的基因组编码结构蛋白，负责病毒的侵袭和感染。冠状病毒进入宿主细胞后，首先以病毒基因组RNA为模板，利用宿主的核糖体翻译出ORF1ab，随后ORF1ab水解，产生16个非结构蛋白，其中包括病毒复制所需要的酶。吴仲义/文海军团队于2020年4月份通过分析新冠病毒的基因组结构特征，首先指出这种特殊的编码机制（先完整翻译出一个“超级蛋白”再水解）提高了冠状病毒的进化稳定性，有利于维持其巨大基因组的完整性，也是其“阿克琉斯之踵”；并推测在所有药物里最高效抑制“超级蛋白”合成的是高三尖杉酯碱 (homoharringtonine，HHT) 。HHT是我国于上世纪70年代（与青蒿素同时期）首先鉴定到的抗肿瘤药物，已在我国广泛应用超过40年的时间，其原料三尖杉是我国的特产植物。在此基础上，吴仲义/文海军团队通过与国内多家P3/P4实验室合作，证实HHT能在纳摩尔水平广谱抑制多种冠状病毒（包括新冠病毒的beta、delta、omicron株，以及猪流行性腹泻病毒 (PEDV)、猪丁型冠状病毒 (PDCoV) 和猪急性腹泻综合征冠状病毒 (SADS-CoV)）的复制，并且在多种动物模型中展现出优异的抗冠状病毒活性，效果远优于已上市的多种小分子药物，包括瑞德西韦、莫那匹拉韦、以及Paxlovid等。特别是在新冠疫情后期通过临床研究证实，滴鼻给药HHT能在安全剂量下快速清除受试者体内的病毒，从而为将HHT开发为应对冠状病毒未来疫情的广谱高效药物奠定了坚实的基础。图：HHT有望成为应对冠状病毒未来疫情的第一道防线中山大学生命科学学院吴仲义教授、广东祈福医院蔡绮纯教授、中科院武汉病毒所王曼丽教授、杭州民生制药李健博士为本文通讯作者。论文链接：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwae382/7845890