张林琦/陈志伟/王新泉团队合作发现对SARS和新冠KP.3突变株同时有效的超广谱纳米抗体

2024年11月11日，清华大学基础医学院张林琦教授课题组，香港大学李嘉诚医学院陈志伟教授课题组，清华大学生命科学学院/北京生物结构前沿研究中心王新泉教授课题组在PLOS Pathogens杂志在线发表题为“抗SARS-CoV-1等沙贝病毒与SARS-CoV-2 KP.3.1.1突变株的超级广谱保护性纳米抗体”（Super broad and protective nanobodies against Sarbecoviruses including SARS-CoV-1 and the divergent SARS-CoV-2 subvariant KP.3.1.1）的研究论文。

该研究从多次免疫的羊驼体内分离鉴定到多株纳米抗体，对SARS-CoV-2多种变异株、SARS-CoV-1和其他主要沙贝病毒具有广谱高效中和活性与抑制病毒介导的膜融合活性。其中代表抗体Tnb04-1识别受体结合域RBD上高度保守表位，通过滴鼻可预防仓鼠免受SARS-CoV-2 XBB.1.5活病毒的接触和空气传播，并对目前最新突变株KP.3与KP.3.1.1仍保持高效中和活性，为研发新一代鼻腔抗体药物，预防SARS-CoV-1, SARS-CoV-2等沙贝病毒的呼吸道感染和传播提供了理想的候选。

研究人员使用新冠病毒RBD蛋白和编码S蛋白的黑猩猩腺病毒载体疫苗等免疫羊驼，通过酵母展示文库技术，从免疫羊驼体内筛选出可同时结合SARS-CoV-1与SARS-CoV-2 BA.4/5 RBD的纳米抗体32个，其中5个纳米抗体对包括KP.3.1.1在内的SARS-COV-2突变株与SARS-CoV-1和多种属的沙贝病毒假病毒均保持的高效的中和活性（图1a）。中和活性最强的Tnb04-1对EG.5.1等SARS-CoV-2与SARS-CoV-1活病毒也展示了高效的中和能力。

此外，Tnb04-1等5个抗体也可高效抑制包括JN.1在内的所有突变株介导的膜融合现象。晶体结构分析显示Tnb04-1抗体表位位于RBD外侧面与内侧面交界的底部，识别氨基酸高度保守（图1b-d）。其CDR3上F102和F103深入到了RBD N343糖链下的一个高度保守的疏水口袋中，形成了疏水相互作用，奠定了其广谱中和活性的结构基础（图1b-d）。在仓鼠模型中Tnb04-1滴鼻后可在长达6小时与12小时内有效预防SARS-CoV-2 XBB.1.5毒株的接触感染，显著降低或阻断肺部组织感染，保护肺组织免受损伤，展示了纳米抗体滴鼻后高效的预防接触和空气感染的能力(图1e, f)。

 图1：抗新冠病毒纳米抗体研究

综上所述，该研究从多次免疫的羊驼体内分离获得超级高效和广谱的纳米抗体，其中最具代表的Tnb04-1, 通过识别受体结合域RBD蛋白表面高度保守的表位，抑制SARS-CoV-1, SARS-CoV-2变异株，以及5种其他蝙蝠和穿山甲冠状病毒的感染和膜融合，在仓鼠中展示了高效的预防病毒接触和空气感染的能力，为研发新型抗新冠病毒预防与治疗性抗体药物提供了理想的候选。

相关介绍

清华大学基础医学院张林琦教授，香港大学李嘉诚医学院陈志伟教授，清华大学生命科学学院、北京生物结构前沿研究中心王新泉教授为该研究的共同通讯作者。清华大学基础医学院博士后董浩迪，香港大学李嘉诚医学院研究助理教授周润宏，清华大学生命科学学院2021级博士生陈静，清华大学基础医学院2021级博士生魏婧为该研究共同第一作者。该研究由国家重点研发计划，国家自然科学基金，万科科学研究项目，香港特別行政区政府研究资助局合作研究基金，香港特別行政区政府创新科技署，广州实验室应急攻关项目，香港特別行政区政府研究资助局主题研究计划，香港特別行政区政府食物及卫生局医疗卫生研究基金等支持。