闲谈保健品（二）- 怎么知道该吃多少药？
作者简介：随心, 本科毕业于清华大学生物科学与技术系。在美国获得博士学位后加入
先发一个关于保健品的声明：我不是把所有的保健品都一棒子打死，但是市面上绝大多数吹得神乎其神的保健品实在太不靠谱。
有些基本元素和维生素的补充还是必需的，比如钙，维生素D3和铁等等。每年年检时候的血常规都会告诉你体内哪些东西缺了，这时候适量的补充是非常有必要的。虽然还是会涉及到会被身体吸收多少，被代谢分解排泄多少（我这篇就是主要讲这个药的吸收代谢）。年纪大了，一定要注意钙的摄取，避免骨质疏松。根据年纪不同，每天所需要摄入的钙的量也不同，可以参考下面的表格(一)。成年人一个简单的原则就是做到每天大约有4个当量钙的摄取。一个当量就是一杯，大约0.25升。牛奶，酸奶，奶酪，杏仁等等都是钙含量高的食物。一杯牛奶大约含有300mg的钙。除此之外人体钙的吸收需要维生素D3来帮助，所以维生素D3也要适量补充。紫外线是人体合成维生素D3的主要催化剂。阳光里的紫外线能够把 7-脱氢胆固醇转换成前维生素D3，最后转换成维生素D3。如果你像我一样每天擦着防晒在办公室里蹲的话，光和作用不够，就只好靠药补了。
表格(一)：人体每天所需要的钙的量 （美国国立卫生研究院2011年推荐量）
年纪 | 每天所需要的钙的量（mg） |
出生-12个月 | 从母乳或者奶粉中摄取就可以 |
1-3岁 | 700mg |
4-8岁 | 1000mg |
9-18岁 | 1300mg |
男性 19-70岁 女性 19-50岁 | 1000mg |
女性 51-70岁 | 1200mg |
男性和女性 70岁以上 | 1200mg |
怀孕期 | 1000mg |
哺乳期 | 1300mg |
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56068/table/summarytables.t3/?report=objectonly
我发完上一篇闲谈保健品（一）- 揭秘“神药”白藜芦醇，有好友短信我，说第四个段落讲红酒养身那部分，我把老鼠到人的剂量直接用体重折算是不对的。我汗颜的承认她的评价真的是一针见血，这样简单粗暴的折算是非常不靠谱的。当时因为我想把问题简单地说清楚，就没有在这个细节问题上深究, 没想到还真有较真的读者(……好友)。咱就虚心接受建议，专门针对有兴趣想了解清楚的读者们开一篇来唠叨唠叨药的剂量。这里的药可以推广到任何分子，比如吃的食物里面的某个成分，再比如水果蔬菜上洗不干净的农药。。。。希望看完我的这篇，大家对吃什么，怎么吃也可以有自己的判断。这篇文章一开始专业性可能会比较强，不过第二段我会拿白藜芦醇作例子分析， 对专业用语的解释没有兴趣的可以直接跳过第一段看后面的。如果还是嫌枯燥，也可以直接翻到最后一段“天马行空”看结论，不过必须声明，这只代表我个人观点。
配图：手持利剑想要斩魔的小妞 （作者6岁女儿画的， 😓）。
提到剂量，有两个重要的名词必须介绍一下：药物代谢动力学（Pharmacokinetics）和 药物效应动力学（Pharmacodynamics）。
药物代谢动力学（Pharmacokinetics，通常简称PK）：
简单的说就是药物进入体内以后的命运。
不同的药物可以通过不同的途径进入体内：比如注射，口服等等。药物进入血液后会和血液里面的蛋白结合，被输送到各个器官，干它该干的事，最终被排出体内。有些药在体内会被代谢成别的分子，这些分子统称为代谢物。
所以在服用药物以后每一个特定时间，药物在血液和各种器官里面的浓度是不一样的。特别要注意的是药物在血液里的浓度和在不同器官的浓度不是简单的比例关系。最广为人知的例子就是血脑屏障。血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半 是有害的）由血液进入脑组织。
药物效应动力学（Pharmacodynamics, 通常简称PD）：
简单的说就是药物进入人体后对人体的作用。因为有些作用不是立刻用肉眼就可以观察到的，通常研究人员会找到一些特定的分子生物标记(biomarker)来帮助确定药物的作用。好的生物标记的要求是1) 只会对这个药物产生特异的反应； 2) 如果这个生物标记的变化能够预测疗效简直就是完美了。举一个最简单的例子：胰岛素的分子生物标记就是血糖。注射胰岛素以后血液里面的血糖浓度会降低。而血糖降低也就是胰岛素的疗效。
（一）药物剂量的推导过程
因为大部分保健品都是口服，本篇就先侧重于口服剂量。大家平时都有体会，不同的药剂量不一样，有的药每天吃一次，有的每天吃两次，有的每次一片，有的每次两片。对于一个全新的药物，研究人员是怎么知道你需要吃的剂量呢？这其实是个大学问。以下简单的例子会帮助大家理解这个过程。
药的研发过程，大多数时候第一步都是在体外细胞里测试。发现有好作用以后，就会到动物模型里面试验。比如给小鼠几个剂量的药，然后过1，2，3，4，…..24个小时后取动物的血或者特定的器官组织，用质谱来分析每个时间点的药物和它的代谢物的浓度。具体的例子可以对比地看下面两个图 (图里还有静脉注射的曲线，可以不去关注。研究人员会比较这两个曲线来判断这个药是不是能做成口服剂)：
图一：这个药物口服以后很快就被胃肠道吸收了，立刻在血液中浓度达到顶峰，迅速又被身体排除。到8小时的时候，血液中已经基本检测不到这个药物。
有了这个数据以后，以这个药物在细胞里面的有效浓度为参考，研究人员就可以用模型推算，应该给动物一天用几次，每次多大的剂量。但是这个过程还是一个尝试的过程，试过不同组合以后，发现一个有效的给药方案（dosing regimen），就可以在更大一些的动物，比如狗或者猴子里面测试。最后把所有的这些数据用复杂的模型分析，推荐出针对人的给药方案。值得一提的是，虽然每一步的结果都对下一步有参考价值，但是因为细胞➡️ 小动物 (小鼠，大鼠) ➡️ 大动物（狗，猴子）➡️ 人，每一种生物差别很大，最后还是要靠试验得到最后的给药方案。在人身上的第一期临床实验一般就会做俗称的单次升剂量(SAD - single ascending dose)和多次升剂量(MAD - multiple ascending dose)实验, 并根据分子生物标记来确定后期临床试验的剂量（关于什么是单次升剂量和多次升剂量下文会有解释）。同时也确定这个药物在这些给药方案情况下的副作用。
（二）白藜芦醇在老鼠体内的浓度（PK）
对剂量有了一定了解了，我们回头来说说白藜芦醇吧。体外细胞实验发现白藜芦醇至少需要5-100µmol/L才会有作用。研究人员给小鼠吃了240mg/kg (剂量体重比)的白藜芦醇[1]，发现白藜芦醇(图三，虚线方形标志的，我用红箭头指的那条曲线)在哪儿都没有太高的浓度。在血液和大多数器官中2小时以内就被迅速的代谢掉了，只有小肠是个例外。值得注意的是除了小肠 （后来葛兰素史克还因此做了几个小肠癌的试验，最后还是发现没有什么疗效），大部分浓度比体外起作用的5-100µmol/L低了不止10倍。上一篇文章我们说过David Sinclair在2006年发表的一篇文章里面说吃高卡路里饮食的老鼠如果摄入白藜芦醇22mg/kg/day，降低死亡几率31%[2]。22mg/kg比240mg/kg又低了10倍不止，这样的剂量在体内能不能被检测到都是个问题。
图三：白藜芦醇在小鼠体内的浓度
（三）白藜芦醇在人体里的浓度（PK）
再进一步看看人吃完白藜芦醇，体内到底有多少吧。白藜芦醇在体内很快被代谢，产生6个可以检测到的代谢物，这些代谢物有不同的分布和PK，因为他们的功效没有太多的实验证据，我主要还是看白藜芦醇本身。
1. 单次升剂量（SAD - single ascending dose) 给药方案
第一个一期临床实验是个前面提到的单次升剂量（SAD - single ascending dose)给药方案。研究人员测试了4个白藜芦醇剂量（0.5，1，2.5，5g）。 每个剂量有10个健康的志愿者，每个志愿者一次性吃下剂量，然后血液里面的白藜芦醇浓度在每个时间点用质谱分析得到（图四，[3]）。注意这里最低浓度的0.5g, 如果要靠喝红酒来达到的话，就算喝白藜芦醇浓度最高的红酒（27.8mg/L），也需要喝18L！
白藜芦醇被口服以后，很快被胃肠道吸收，0.83-1.5小时以后在血液中浓度达到顶峰，然后很快被人体代谢, 24小时以后血液里面基本检测不到。它在血浆内的平均浓度换算下来是0.04-0.23µmol/L, 顶峰浓度是0.3-2.4 µmol/L。即使吃5g, 还是低于体外所需的至少5µmol/L的有效浓度，更不用说你想要起作用的某个组织，比如大脑，里面浓度可能更低 （人的脑组织很难取样，图三里面白藜芦醇在小鼠脑部浓度最高只有6nmol/L, 对比血浆里有30nmole/L）。
图四：一次服用白藜芦醇后人体血浆（plasma）内的浓度
2. 多次升剂量（MAD - multiple ascending dose) 给药方案
第二个一期临床实验是个前面提到的多次升剂量（MAD - multiple ascending dose) 给药方案[4]。还是像前面那个实验一样的4个白藜芦醇剂量（0.5，1，2.5，5g）。不过这次不同的是，每人每天吃一次，连续吃29天。在第21天和第28天里面选一天，在服用药物以后每个时间点测药物在血浆中的浓度。仔细和上图比较，发现曲线很类似， 意味着长期服用并没有在人体内产生累计叠加的效果。浓度还是达不到想要的程度。
图五：多次服用白藜芦醇后人体血浆（plasma）内的浓度
（四）由白藜芦醇引发的天马行空
且不说白藜芦醇是不是真的会有延长寿命等诸多神奇的功效。前面提到的三个白藜芦醇的一期临床实验测试的最低剂量也要0.5g，也就是500mg。最高的测试剂量则达到了5g。市面上常见的白藜芦醇保健品里面白藜芦醇的含量在50µg-1400mg之间。由于白藜芦醇在体内被迅速的代谢分解排除，基本不能累积到有效果的浓度。像葡萄酒里面0-27.8mg/L的含量更是不够塞牙缝的。
再延伸开来，现在大家吃东西的时候经常要考虑是不是有不好的成分，水果蔬菜表面是不是有农药。从分子起作用需要有一定的浓度积累来考虑，我个人认为最好的饮食习惯就是啥都不要吃太多，换着花样换着牌子吃（寄希望于不同的农场不同的生产厂家的东西里面的有害成分都不一样）。在不知道每样成分在人体内的PK特性的前提下，这种饮食至少可以避免同一种分子在体内累积，把危害降低到最小。碰到那种一旦吃进去就留在体内排不出去的那就没辙了。不过这种分子还是很少见的。
更深一步的天马行空，市面上好多保健品都说对关节，头发，或者脑子有作用。想想这些东西吃到肚子里以后要被胃肠道消化吸收，进入血液传输到各种器官，有多少能够特异的被运输到你想要起作用的地方？特别是关节和大脑这种被人体保护的特好的地方，能进去的真是微乎其微。
不知道大家有没有听说过一个名词叫做placebo effect。中文叫做安慰剂效应，是指病人虽然使用的是无效的安慰剂，但因认为使用的药物是有效药，“相信”治疗有效，而让病患症状得到舒缓的现象。这其实就是一个强烈的心理暗示导致的效果。很多保健品的作用和安慰剂效应不可分割。如果真心相信，经济上没有问题，长期服用也没有什么副作用的话，吃吃无妨。但是有些保健品公司恶意传销骗老年人就实在太不应该了。这个闲话保健品的下一篇我会继续说说一个最近美国很火的“长身不老药”。敬请关注哦。
参考文献：
1. Sale, S., et al., Pharmacokinetics in mice and growth-inhibitory properties of the putative cancer chemopreventive agent resveratrol and the synthetic analogue trans 3,4,5,4'-tetramethoxystilbene. Br J Cancer, 2004. 90(3): p. 736-44.
2. Baur, J.A., et al., Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature, 2006. 444(7117): p. 337-42.
3. Boocock, D.J., et al., Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007. 16(6): p. 1246-52.
4. Brown, V.A., et al., Repeat dose study of the cancer chemopreventive agent resveratrol in healthy volunteers: safety, pharmacokinetics, and effect on the insulin-like growth factor axis. Cancer Res, 2010. 70(22): p. 9003-11.
5. Howells, L.M., et al., Phase I randomized, double-blind pilot study of micronized resveratrol (SRT501) in patients with hepatic metastases--safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. Cancer Prev Res (Phila), 2011. 4(9): p. 1419-25.
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