再生医学：驶向永生的船
被教皇摸过头的医学技术并不多，“再生医学”算一个。
1955年，时任罗马教皇庇护十二世将瑞士医生保罗·尼汉斯 (Paul Niehans) 封为梵蒂冈教皇科学院院士，以表彰他给教皇做的“活细胞疗法”。
在保罗·尼汉斯身后二十年间，“活细胞疗法”便因被证伪而进了冷宫[1]，直到1992年，利兰·恺撒（Leland Kaiser）拂去“活细胞疗法”的尘土，提出“再生医学”，认为再生医学技术“将成为一种新的医学分支”[2]。
从被否定，到如今被视为先进技术，“再生医学”到底经历了什么？我们能靠它永生吗？现在，这个市场到底有多火？
杨景诒丨作者
李拓丨编辑
果壳硬科技丨策划
自诞生以来，再生医学概念经历多次完善。如今，小到细胞、组织，大到腺体、器官都成为再生的研究对象。医学家们系统通过再生医学技术，通过替换衰老、损坏的身体结构，提高人类的寿命水平和生活质量。[3]
当器官成为耗材
简单来说，再生医学将人类视为模块化的“大型乐高”，哪里出了问题就把哪里替换掉。
根据需要替换的“零件”种类，再生医学可以分为两条技术路线：直接替换干细胞的干细胞疗法和替换分化后的组织、器官的组织工程。
干细胞疗法
干细胞是一种具有增殖和分化能力的细胞，人体的每一处血肉归根结底都是干细胞的杰作。
而干细胞疗法就是把健康的干细胞移植到患者体内，修复病变细胞或者重建正常的细胞、组织。前文提到的骨髓移植，便是利用来自他人的健康造血干细胞，重建患者的造血和免疫系统。
除造血干细胞外，间充质干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞都可用于移植、治疗相应部位的疾病。
美国临床试验注册中心数据显示，截至2022年3月24日，美国共有6136项有关干细胞的临床试验，其中已经完成临床的就有2624项。
其中，间充质干细胞因全能型较强，临床应用也最多。据成体干细胞国家地方实验室的统计，全球已有至少18款间充质干细胞疗法上市。[4]
这些疗法中，进度最快的是脊椎医械公司纽瓦索的间充质干细胞疗法Osteocle，该疗法是一种骨骼再生产品，能够修复、替换受损的骨骼。纽瓦索官网显示，自2005年获批上市后，已有超过30万名患者接受过Osteocle的治疗。[5]
国家药品监督管理局药品审评中心数据显示，我国目前已有19款干细胞疗法获得临床批件，其中包括18款各类间充质干细胞疗法和1款上皮干细胞疗法。[6]
组织工程
如果说干细胞疗法是“乐高的骨架”，那组织工程就是“血肉”。
组织工程是指在体外培养出具有生物活性的组织和器官，用于保持、替代或修复原有病变或损坏的组织、器官。
体外培养要用到“种子细胞”，而这些“种子细胞”多为一种或几种干细胞，因此组织工程往往要与干细胞技术搭配使用。
体外培养组织和器官有三个技术难题：
如何诱导干细胞定向分化，形成紧密的生理结构，并执行相应的生理功能；
如何规定细胞按照器官的外形生长，形成立体结构；
如何解决器官克隆过程中的不稳定因素，如细胞突变、培养基、细胞因子的影响。
随着生物材料和体外培养、扩增技术的发展，实验室里已经成功培养出一些结构简单的组织和器官，甚至移植患者体内。
早在2006年，北卡罗琳娜维克森林医学院外科医生安东尼·阿塔拉（Anthony Atala）就在实验室分离、扩增出膀胱组织的特定细胞，放置在一个由胶原蛋白-聚乙醇酸材料制成的膀胱型模具上。这些细胞在模具上继续生长，最后成为“人造膀胱”，被移植给7名患先天缺陷的儿童。[7]
西班牙巴塞罗那大学的保罗·马奇亚里尼（Paolo Macchiarini）团队在2008年成功完成了世界第一例再生气管移植手术。保罗先从患者骨髓里提取出成体干细胞，在诱导分化成软骨细胞后，接种到生物材料上培养出一段新的气管。[8]
再生膀胱和再生气管之所以能成功，是因为它们结构、功能较为简单，再生技术业已成熟。与之类似的还有软骨、黏膜、血管、牙齿等，这些产品领域已经出现了相应的创业公司。
各国研究人员虽也在尝试培养心脏、肾脏，但大多还停留在实验室阶段，难以规模化和商业化。
目前，国内仅有华源再生医学和吉美瑞生两家公司从事再生脏器开发，不过前者进度最快的再生胰腺项目仍处于动物实验阶段；而后者的肺再生项目和肾再生项目也只有一项临床完成了Ⅰ期临床，距离上市还很遥远。
可即便如此，资本也从未打消对再生医学的热情。
5000亿市场等待临床
现有的再生医学疗法，已经撑起了一个庞大的市场。
北极星市场研究公司（Polaris Market Research）数据显示，再生医学市场在2017年还只有147.6亿美元，但是到2026年这个数字将达到792.3亿美元（约合5044.7亿元人民币），并且增速还在不断提高。[9]
另外，再生医学技术还会渗透进现有传统医药、医械等成熟产业。
比如胰岛素行业。
2021年10月，福泰制药利用名为VX-880的干细胞疗法，成功恢复了一名1型糖尿病患者的胰岛功能。接下来，福泰制药还会尝试开发适用于2型糖尿病的干细胞疗法。若再生胰岛成功商业化，将有望取代现有的胰岛素产品。
这可是一个相当大的市场。世界糖尿病联盟数据显示，截止2021年，全球约有5.37亿成年糖尿病患者，这些患者为人用胰岛素带来了超过200亿美元的市场规模。[10]
再生牙也被研究者寄予厚望。
2021年，中科院院士王松灵团队开发出名为“牙髓间充质干细胞”的新药，能够让牙槽骨重新生长。[11]美国哥伦比亚大学终身教授毛剑团队，也研制出干细胞再生牙齿技术，只需要9周时间，就可以培育出新的牙齿。[12]
而种一颗种植牙要经历植入种植体、置入愈合帽、义齿修复等步骤，种植周期在3个月到6个月之间，既繁琐又痛苦。
《2020中国口腔医疗行业报告》显示，我国人口总缺牙数为26.42亿颗，其中潜在种植牙需求为1888万颗，若按照每颗种植牙1万元的价格估算，那便是近2000亿元的市场，再生牙潜力庞大。[22]
此外，利用再生医学制造的骨头、血管、肾脏也有机会取代人造关节、人造血管、血液透析等产品的市场。
数据来源：[13][14][15]
乐观的前景下，药企巨头纷纷宣布开展再生医学研究。诺华、复星等公司的CAR-T，辉瑞、罗氏的细胞疗法，都是典型的再生医学产品，甚至连国内的中药公司九芝堂，也在2019年投资美国干细胞公司Stemedica，涉足再生医学领域。
创业公司也不会缺席。据美国再生医学联盟（ARM）的统计，自2019年起，再生医学行业连续三年创造融资记录，从2019年的98亿美元到2020年的199亿美元，而2021年仅前三个季度就追平2020年全年。[16]
近7年国外再生医学公司融资/上市事件 | 果壳硬科技制表
再生医学这阵风从欧美吹到了亚洲。国内也出现了不少再生医学创业公司，融资事件又多又密。
近7年国内再生医学公司融资/上市事件 | 果壳硬科技制表
如表所示，国内再生医学公司的融资高峰为2021年，并且有持续到2022年的迹象，这些项目虽处在早期阶段，但A轮融资就能轻松上亿，额度普遍偏高。
资本心切，但再生医学不是一项能大干快上的技术。
再生医学不是金羊毛
在再生医学领域，欧美一直是各国的前车之鉴。
前文提到的保罗·马奇亚里尼教授，在完成了世界首次再生气管移植手术后，多次在非必要的情况下，唆使患者接受高风险的移植手术，导致6名患者死亡。[17]
2018年5月，美国佛罗里达州3名患者在接受眼部干细胞疗法后失明，FDA直接向当事诊所下达了“永久禁令”。6个月后，美国又有12人因接受干细胞疗法，病情加重住院，逼得FDA连发20多封警告函。[18]
而日本显然没从欧美的翻车案例中吸取教训。
2012年10月，京都大学教授山中伸弥因在诱导多能干细胞方面的工作，获得了诺贝尔生理学或医学奖。时任日本首相安倍晋三趁热打铁，宣布要向再生医学行业投资1100亿日元，并为该行业创造更自由的监管环境。
在安倍政府的推动下，日本出台了一系列法律法规，取消了再生医学疗法的临床试验要求，大开方便之门。
宽松的监管给日本再生医学行业带来了“商业繁荣”。截至2020年，日本境内数百家诊所共有3700多种再生医学疗法获批。[19]
政策松绑后的日本再生医疗行业，并未成为安倍的“金羊毛”。
Nature文章提到，日本一名患有扩张型心肌病的患者从电视上看到了能“修复心肌”的干细胞疗法HeartSheet，但是在接受治疗后的第9个月，该患者病情急转直下——被确诊出心衰，必须进行心脏移植；2019年，日本批准了一款用于治疗脊髓损伤的疗法，但独立研究人员却警告说，该疗法缺乏长期评估，有可能会导致肺部血栓。[20]
这让山中伸弥自己都看不下去，在接受Nature采访时呼吁，“科学家们应该尽全力保证临床试验的客观性和安全性。”[19]
好在除日本之外，没有哪个国家敢取消再生医学疗法的临床制度。
忒修斯之船的代价
临床是一个时间长、成本高、风险大的环节，国内进度较快的再生医学项目，也大多卡在临床前的阶段。
前文提到的10家国内再生医学创业公司中，仅有4家在官网对研发管线进行展示。
官网显示4家公司共有34条研发管线，适应症包括神经系统、血液系统以及心脏、肾脏、肺部、眼部疾病。可除了吉美瑞生的自体肺前体细胞疗法有两项适应症进入临床Ⅰ期外，余下管线均停留在临床前。
据吉美瑞生的估计，这两项分别用于治疗阻塞性肺病和肺纤维化的疗法将在2023年底进行新药申请。[21]
虽然现在谈售价还为时过早，但它们想必不会便宜。
我们可以看下国外的先例——
美国Genzyme公司的再生软骨价格自1.5万到3.5万美元不等；
加拿大公司Osirisherapeutics的造血干细胞产品，售价约20万美元；
英国GSK公司针对免疫缺陷病的Strimvelis，一针就要66.5万美元。
这个还只是干细胞治疗的价格。未来胰岛、心脏、肾脏等复杂的再生腺体、器官产品商业化后，价格也可想而知。
不妨把眼光放长远些。总有一天，发达的医疗技术能够把人变成真的“乐高”，我们也能以某种成本低廉的方式替换内脏、骨骼，甚至像给电脑“一键换机”一样更换大脑。
只是到那时，我们又会面临“忒修斯之船”的悖论——如果把船板和零部件全部更新一遍，船还是那艘船吗？如果把脏器和组织都换新，我还是那个“我”吗？
References：
[1] Unproven Methods of Cancer Treatment https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.3322/canjclin.13.6.248
[2] The future of multihospital systems https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1631884/
[3] 再生医学：让人的生活更有质量 https://epaper.gmw.cn/gmrb/html/2016-07/19/nw.D110000gmrb_20160719_2-06.htm
[4] 全球上市间充质干细胞药物盘点，价格多少，卖的好吗？https://mp.weixin.qq.com/s/hoG0diQjUwE6RsYyu2mxUA
[5] NuVasive官网 https://www.nuvasive.com/procedures/featured-offerings/osteocel/
[6] 国家药品监督管理局药品审评中心 https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
[7] Tissue-engineered autologous bladders for patients needing cystoplasty https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(06)68438-9/fulltext
[8] Tissue-Engineered Trachea Transplant Is Adult Stem Cell Breakthrough https://www.science20.com/news_releases/tissueengineered_trachea_transplant_adult_stem_cell_breakthrough
[9] Regenerative Medicine Market Share, Size, Trends, & Industry Analysis Report https://www.polarismarketresearch.com/industry-analysis/regenerative-medicine-market
[10] Human Insulin Market Size, Share & Industry Analysis https://www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/human-insulin-market-100395
[11] 央视财经微博 https://weibo.com/2258727970/KbKyJwGHq
[12] Stem Cells in the Face: Tooth Regeneration and Beyond https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4093804/
[13] 全球及中国人造血管行业研究及十四五规划分析报告 https://mp.weixin.qq.com/s/GZ-wgqnCB2db1VSuKGBNbQ
[14] 2019年全球骨科植入医疗器械行业现状及竞争格局分析 美国领先优势明显 https://www.qianzhan.com/analyst/detail/220/191211-90c169a9.html
[15] 2020年全球血液透析行业发展现状与市场前景分析 三大巨头占70%份额 https://xw.qianzhan.com/analyst/detail/220/200408-8d276cb7.html?ivk_sa=1024320u
[16] Sector Sets Financing Record https://alliancerm.org/sector-report/q3-2021-trend-talk/
[17] 'Superstar doctor' fired from Swedish institute over research 'lies' https://www.theguardian.com/science/2016/mar/23/superstar-doctor-fired-from-swedish-institute-over-research-lies-allegations-windpipe-surgery
[18] 12人注射后感染住院，FDA对美国干细胞乱象加大执法力度 https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_2770212
[19] The potent effects of Japan’s stem-cell policies https://www.nature.com/articles/d41586-019-02847-3
[20] Japan’s approval of stem-cell treatment for spinal-cord injury concerns scientists https://www.nature.com/articles/d41586-019-00178-x
[21] 吉美瑞生官网 http://regend.cn/kejiyanfa_cpgx.html
[22] 2020中国口腔医疗行业报告》重磅发布：后疫情时代千亿市场的挑战与机遇 https://mp.weixin.qq.com/s/SwKALb7bF6-IUOLMZR2fGw
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