测新冠非得捅嗓子眼儿吗？
最近半年，一些城市核酸筛查做了十几轮，也控制不住时常反复的疫情，问题出在哪？
如果这个问题让哈佛大学回答，答案可能是核酸检测本身。
该校今年5月发布的一项研究显示，现有检测手段已经跟不上新冠变种的传播速度，人类需要“持续评估，甚至更新”检测手段[1]。
我们还能指望哪些检测技术？这些技术是否已经投用？它们的检测效果怎么样？能否取代繁琐滞后的鼻咽拭子与核酸检测？
杨景诒 | 作者
李拓 | 编辑
果壳硬科技 | 策划
五花八门，各有优劣
除了核酸和抗原检测外，还有4种原理不同的检测方式，分别为呼气检测、咳嗽检测、皮脂检测和电磁波检测。
其中，以呼气检测技术的进展最快。
呼气检测
2022年4月14日，FDA紧急授权通过了首个通过呼吸样本进行新冠检测的设备。
这是一个只有行李箱大小的开发便携检测仪器，受检者使用一次性使用得纸吸管往设备中吹气。该设备就会分析气体中的化合物，确定此人是否感染新冠病毒[2]。
呼气检测设备的使用方法 | 图片来源：InspectIR Systems官网
根据研发公司InspectIR Systems说法，这种检测仪器使用了气相色谱-质谱分析技术，能够分离和鉴定呼气中与新冠感染相关的5种挥发性有机化合物。
在一项2409人测试中，InspectIR Systems的呼气检测设备成功识别出了91.2%的新冠阳性样本（包括有症状和无症状的样本）。另外，在针对奥密克戎变种的临床研究中，该设备给出的结果同样准确[3]。
早在2020年，新加坡、日本、印度尼西亚等国均有科研团队研发呼气检测技术。2021年10月，北京大学要茂盛团队发表于《呼吸研究杂志》的一篇论文提到，该团队发现了12种新冠感染者才有的挥发性有机物，并基于这一发现开发出了筛查系统[4]。
跟核酸检测比起来，呼气检测有两个优势。
一是呼气检测的兼具速度和便捷性。
测试者在吹气后一到三分钟内就能完成检测，出具结果。若按每天工作8小时时间计算，单台设备每天能检测160个样本。虽然效率不高，但非常适合在交通枢纽用于临时检测。
2021年5月，一款名为BreFence Go COVID的呼气检测设备获得新加坡科学健康局的临时授权，用于对入境旅客进行检测[5]。2022年4月，马来西亚宣布开放边境的同时，也在吉隆坡国际机场提供呼气检测服务，并且检测结果的效力与快速抗原检测等同[6]。
二是呼气检测的价格相对低廉。
InspectIR Systems联合创始人约翰·雷蒙德（John Redmond）表示，目前已经有职业体育协会和旅游公司表达出了租赁呼气检测设备的兴趣。根据它们签订的协议，设备租赁价格大概在每月25000~30000美元之间[7]。雷蒙德预计，折算下来单次呼气测试的成本在10~12美元[2]。但美国主流在线医疗公司Carbon Health官网显示，单次核酸检测的价格在60~195美元之间，并且不接受保险[8]。
国内方面，要茂盛团队已经研发出第二代设备，单次检测成本为2元人民币[9]。而《证券时报》报道则提到，各厂家核酸检测试剂成本普遍在4~5元/人份，最低的也在3元左右[10]。
呼气检测固然有优势，可设备产能低得可怜。
据InspectIR Systems估计，这种仪器的产能只有每周100台，换算成检测量也就是每个月增加64000个样本的检测能力。因此，呼气检测短时间内很难成为大规模筛查的手段。
但考虑到InspectIR Systems是一个只有5个人的种子轮公司，想扩大生产确实不易[11]。
此外，该设备只能由经过培训的专业操作员使用，这也无形中增加了呼吸检测的成本。
因此，国内外专家和从业者的期望也不高：能“用于机场、写字楼防止发生聚集性疫情”和“为核酸检测查漏补缺，减少假阴假阳”，已是呼气检测最好的结果[9]。
那有没有成本更低、用法更简单的检测技术呢？咳嗽检测或许不错。
咳嗽检测
听诊是一种再常见不过的诊断方法，它同样可以用来检测新冠感染。
澳大利亚一家名为ResApp Health的医疗诊断技术公司，开发出一款用于新冠检测的App——ResAppDx，用户只要对着手机咳嗽几声，就能知道自己是否感染。
今年3月，ResApp Health表示其自研的算法能够分析患者的咳嗽音频，并在一次741人的临床试验中，成功发现了92%的感染者，但并未提及咳嗽检测的原理[12]。
不过，我们可以从卡耐基梅隆大学2020年10月的一项研究中窥见端倪。研究人员认为，新冠病毒感染会让患者呼吸系统发生病变，扰乱声带振动，并据此设计出名为ADLES的算法，用于识别这类特征[13]。
不过，研究人员也在研究的结论部分提到，这个技术尚不能用于发现无症状感染者，团队开发ADLES算法只是希望“提供一个廉价、快速的新冠检测手段”。
ResApp Health也提到，ResAppDx在检测无症状感染者时的表现较差。
即便如此，ResAppDx依然获得了欧洲的CE市场认证和澳大利亚治疗用品管理局（TGA）的批准。4月12日，辉瑞宣布拟斥资7430万美元，收购ResApp100%的股份[14]。
至于咳嗽检测能不能识别出无症状感染者，麻省理工学院的研究团队有不同说法。
该团队负责人布莱恩·苏比拉纳（Brian Subirana）表示，“感染新冠后，即使是无症状感染者，发声也会发生变化。”这种变化并不明显，但是经过大量样本学习后的人工智能可以分辨出来[15]。这一研究成果发布在电气电子工程学会（IEEE）的《生物医学工程》（Engineering in Medicine and Biology）上，论文显示该技术检测的总体准确率为98.5%，其中对无症状患者的检测准确率达100%[16]。
一家名为谛听医疗的中国公司，也宣称掌握了类似的技术。
谛听医疗首席科学家叶亚东团队研究发现，新冠患者在咳嗽时会发出20Hz以下的超低频音（次声），并且无症状感染者也存在这一特征。
基于这一发现，谛听医疗推出了两款新冠病毒快速检测仪，只要受检者路过时对着机器咳嗽一声，一秒钟左右就能得到检测结果。官网显示，该产品的识别准确率非常高，在一个包含无症状感染者的样本库中，平均准确率超过94.5%，并且即将在今年6月上市[17]。
此外，中科院声学所也推出了一款可用于检测新冠肺炎的小程序，并且在2022年初用于北京大学第三医院崇礼院区的入院筛查[18]。
小程序码：#小程序://声音识别/声音识别/jaVt7pvSgwa07ME
皮脂检测
除了呼气和咳嗽异常，英国萨里大学研究团队发表在《柳叶刀》（The Lancet）子刊eClinicalMedicine上的论文显示，新冠感染者的皮脂状态也会发生变化，如皮脂分泌水平降低、皮肤表面微生物组成改变、皮肤屏障功能降低等[19]。
这说明皮肤拭子也有可能成为一种新冠检测的手段。该论文合著者梅勒妮·贝利（Melanie Bailey）表示，这是一种非侵入性的检测手段，“相信皮肤拭子会受到所有人的欢迎。”[20]
只不过，影响皮脂状态的因素太多，萨里大学的研究团队首次检测的准确率只有57%，多次尝试后才逐渐提高到80%以上。
到今天，皮肤检测技术似乎还未有其它进展。
电磁波检测
有的技术进展停滞，有的则被质疑为骗局。
新冠疫情爆发后，阿布扎比EDE研究所火速开发出一款电磁波扫描仪，宣称能扫描半径5米内的电磁波，从而检测是否有人感染[21]。
2021年6月，阿布扎比卫生官员正式批准了这款电磁波扫描仪，并且强制购物中心、居民区和国际机场使用该设备。
电磁波扫描仪外观和手机几乎没有差别 | 图片来源：The National News
阿布扎比政府称，病毒的RNA会让人体发出的电磁波发生变化，而这款扫描仪可以探测扫描半径内的人发出的电磁波，与新冠病毒的电磁波进行比较，判断其是否被感染。在一项针对20000人的临床试验中，电磁波扫描仪检测结果的准确性可达90.3%[22]。
但这一技术遭到了科学家的质疑，印度马杜赖卡马拉杰大学教授桑卡兰·克里希纳斯瓦米（Sankaran Krishnaswamy）认为，“病毒的RNA和细胞的RNA在分子层面上差别并不大，除非患者呼吸道聚集了极高浓度的病毒，否则电磁波扫描根本无法发现其中差别。”所谓电磁波扫描检测，像是一个伪概念[22]。
新技术何时取代核酸检测？
新的检测手段固然丰富，准确率也不低，但是想彻底取代核酸检测还很不现实。
FDA在紧急授权InspectIR Systems呼吸检测设备的同时也指出，呼气检测得到的阳性结果只能作为“推断性结论”，确诊依据仍然是核酸检测[3]。从这个角度上说，咳嗽检测和皮脂检测同理。
但在FDA看来，呼气检测技术瑕不掩瑜，依然为它开了“绿灯”，这意味着新检测技术仍有其价值。
一方面，跟核酸检测、抗原检测相比，前述4种方式均为非侵入式检测技术，采样没有痛苦、受检者更容易接受；另一方面，新技术的检测速度更快，便携性更高，能够在一些特殊场合，弥补核酸检测结果滞后的缺陷。要茂盛便认为，呼吸检测适合在海关入境、隔离酒店、收治医院等需要快速筛查的场景，起到辅助作用[23]。
另外，随着全国各低纷纷启动常态化新冠检测，核酸检测的成本成了一个不得不面对的问题。
界面新闻文章《构建“15分钟核酸采样圈”要用多少钱？》中提到，在基准情况（全年50%的大城市人口需要每48小时完成一次核酸检测）下，若仅在大城市建立步行15分钟核算采样圈，共需投入3835亿元，占2021年全国卫生健康支出比重的20%，这将挤压医保基金的使用空间，导致药品入不了医保、患者被迫延迟入院等[24]。
而低耗材、无耗材的新检测技术有机会解决核酸检测的成本问题，若用咳嗽检测App或小程序部分替代核酸检测，将大大降低成本。只不过，具体的替代规则如何、替代多大比例，还需细致探讨。
从技术的角度出发，我们不应该放过任何一个新的检测手段，它们或多或少都让我们面对奥密克戎时多了一分的胜算。而在这反复无常的疫情下，所有人都期待新技术中能够诞生一个“摩西”，带领人们逃离无尽的核酸检测。
但是新冠筛查事关卫生监管部门对全体公民的健康责任，核酸检测多次在聚集性疫情防控中建功，我们还要继续秉持其核心地位，每一次新的尝试都应慎之又慎。
但无论哪项技术有幸得到监管部门垂青，最关键的仍然是执行。核酸检测造富了金域医学、迪安诊断这样的上市公司，也带来了朴石医学、和合医学、诺为尔医学这样的造假案例。
病毒凶猛，我们尚有武器自卫；一旦让利益操控疫情，人类注定一败涂地。
References：
[1] Rapid COVID test not keeping pace with new variants, scientists say 2022.5.6 https://www.ctvnews.ca/mobile/health/coronavirus/rapid-covid-test-not-keeping-pace-with-new-variants-scientists-say-1.5891837
[2] FDA authorizes 1st COVID-19 'breathalyzer' test 2022.4.16 https://abcnews.go.com/Health/fda-authorizes-1st-covid-19-breathalyzer-test/story?id=84099986
[3] Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First COVID-19 Diagnostic Test Using Breath Samples 2022.4.14 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-covid-19-diagnostic-test-using-breath-samples
[4] “吹口气测新冠”成为可能！中国科学家研发出快速筛查技术 2021.10.20 https://mp.weixin.qq.com/s/meghJUaOSDZD1Xnsr-QFQQ
[5] Breathonix's 60-second COVID-19 breathalyzer test receives provisional green light in Singapore 2021.5.24 https://www.fiercebiotech.com/medtech/breathonix-s-covid-19-breathalyzer-test-receives-provisional-authorization-singapore
[6] Safer and seamless process for travellers coming to Malaysia 2022.3.19 https://www.nst.com.my/news/nation/2022/03/781441/safer-and-seamless-process-travellers-coming-malaysia
[7] A New Covid Breath Test Holds Promise, but Wide Use May Still Be Far Off 2022.4.15 https://www.nytimes.com/2022/04/15/health/covid-breath-test-fda.html
[8] Carbon Health官网 https://carbonhealth.com/covid-testing
[9] 科普：“呼气”测新冠靠谱吗 2022.4.24 http://www.news.cn/world/2022-04/24/c_1128590368.htm
[10] 核酸混检供货价低至3.2元/人份 厂商毛利持续探底 2022.5.7 https://www.chinanews.com.cn/cj/2022/05-07/9748346.shtml
[11] InspectIR Systems Closes Seed Round of Funding 2019.11.26 https://www.prnewswire.com/news-releases/inspectir-systems-closes-seed-round-of-funding-300965642.html
[12] ResApp announces positive results for a new novel smartphone-based COVID-19 screening test 2022.3.22 https://www.resapphealth.com.au/resapp-announces-positive-results-for-a-new-novel-smartphone-based-covid-19-screening-test/
[13] M. Al Ismail, S. Deshmukh and R. Singh, "Detection of Covid-19 Through the Analysis of Vocal Fold Oscillations," ICASSP 2021 - 2021 IEEE International Conference on Acoustics, Speech and Signal Processing (ICASSP), 2021, pp. 1035-1039, doi: 10.1109/ICASSP39728.2021.9414201.
[14] Proposed Acquisition of ResApp Health by Pfizer https://cdn-api.markitdigital.com/apiman-gateway/ASX/asx-research/1.0/file/2924-02509234-6A1086213?access_token=83ff96335c2d45a094df02a206a39ff4
[15] 新冠疫情：人工智能算法能“听咳嗽声音辨识新冠病毒” 2020.11.7 https://www.bbc.com/zhongwen/simp/science-54800199
[16] J. Laguarta, F. Hueto and B. Subirana, "COVID-19 Artificial Intelligence Diagnosis Using Only Cough Recordings," in IEEE Open Journal of Engineering in Medicine and Biology, vol. 1, pp. 275-281, 2020, doi: 10.1109/OJEMB.2020.3026928.
[17] 听“声”辨新冠？谛听科技率先发现患者“咳嗽”超低频音！2022.1.12 http://www.medicalvoiceprint.com/page108?article_id=2&pagenum=all
[18] 【咳嗽声协助快速发现新冠肺炎】北京大学第三医院崇礼院区践行科技与安全理念，与中科院合作助力2022冬奥会医疗保障 2022.1.12 https://mp.weixin.qq.com/s/YitmVfQQZ7MhADZrsyVfWQ
[19] Spick M, Longman K, Frampas C, Lewis H, Costa C, Walters DD, Stewart A, Wilde M, Greener D, Evetts G, Trivedi D, Barran P, Pitt A, Bailey M. Changes to the sebum lipidome upon COVID-19 infection observed via rapid sampling from the skin. EClinicalMedicine. 2021 Mar;33:100786.
[20] Non-invasive skin swab samples are enough to quickly detect COVID-19, a new study finds 2021.3.16 https://medicalxpress.com/news/2021-03-non-invasive-skin-swab-samples-quickly.html
[21] First glimpse of Abu Dhabi's facial scanners for Covid-19 in action 2021.6.28 https://www.thenationalnews.com/uae/health/first-glimpse-of-abu-dhabi-s-facial-scanners-for-covid-19-in-action-1.1250424
[22] Can EDE Scanners Detect COVID-19 Accurately? Scientists Weigh in 2021.7.2 https://www.thequint.com/tech-and-auto/abu-dhabis-ede-scanners-to-detect-covid-hoax-indian-scientists#read-more#read-more
[23] “吹口气测新冠”成为可能 2021.10.20 http://www.stdaily.com/kjrb/kjrbbm/2021-10/20/content_1226971.shtml
[24] 构建“15分钟核酸采样圈”要用多少钱？2022.5.16 https://mp.weixin.qq.com/s/fiN9cLnkTkHfenj9htMepA
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