两款国产新冠口服药获批，千亿药企辉瑞否认诱导新冠病毒“定向进化”丨时光机
欢迎搭乘时光机！我们每周为大家奉上过去一周硬科技领域的动态信息。本篇为生物经济领域重要信息汇总。
快速导览
先声药业3CL新冠口服药“先诺欣”获批上市，首发价750元/盒
君实RdRp新冠口服药“民得维”获批上市，首发价795元/盒
首款国产带状疱疹减毒活疫苗获批上市，来自长春百克生物
鱼跃医疗哄抬血氧仪价格，被罚270万元
辉瑞去年收入破千亿美元，对2023年新冠业务不乐观
国产新冠药双响炮
本周（1月28日），国家药监局附条件批准批准两款1类小分子新冠口服药上市，（国家药监局官网，2023.1.29）两款药分别是：
海南先声药业的先诺特韦片/利托那韦片组合（商品名：先诺欣。其中，辅药利托那韦由歌礼制药协议提供），为3CL蛋白酶抑制剂，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者。国内已获批同类药物有：美国辉瑞公司的奈玛特韦/利托那韦片（在美商品名Paxlovid），国内正在申请上市的同类药物有：日本盐野义公司的恩赛特韦（在日商品名XOCOVA）；
上海旺实生物的氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名：民得维），为RdRp抑制剂，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者。国内获批的同类药物有：河南真实生物的阿兹夫定片、美国默沙东的莫诺拉韦胶囊（在美商品名LAGEVRIO）。
先声药业的“先诺欣”于2023年1月16日宣布其新药申请获得受理，而旺实生物（君实与旺山旺水合资子公司）的“民得维”则于2023年1月17日宣布其新药申请获得受理，除去中间春节假期，两款药通过NDA审批时长为一周，极为高效。
其中，先声药业已表示，“先诺欣”获批后将立即投产，进入流通环节后，将通过医院、线上互联网医院等渠道服务患者所需，并且定价将大幅低于同靶点的辉瑞新冠药Paxlovid。（财联社，2023.1.29）北京市医保局也挂出了“先诺欣”的首发公示价格：750元/盒·疗程。（北京市医保局官网，2023.1.30）旺实生物“民得维”已委托国内华海药业负责原料药生产供货和制剂生产。（君实生物公告，2023.2.1）君实也表示将立即投入生产（证券时报网，2023.1.31），定价方面，四川医保局挂出信息，“民得维”的首发价为795元。（四川医保局官网，2023.2.3）
图源丨四川省医保局
这两款药背后的研发方，除了先声药业、旺实生物两家公司外，均有中科院上海药物研究所、武汉病毒所的身影。
“先诺欣”的主药先诺特韦（代号VV934），由上海药物所沈敬山/许叶春/蒋华良团队和武汉病毒所肖庚富团队合作研制，2020年1月，蒋华良院士团队曾与清华大学饶子和院士团队在全世界率先测定和公开新冠病毒3CL水解酶（Mpro）高分辨率晶体结构，2021年11月，两团队与先声药业达成研发合作协议。
“民得维”（氢溴酸氘瑞米德韦，代号VV116）则由上海药物所沈敬山/蒋华良团队和武汉病毒所肖庚富团队、新疆理化所阿吉艾克拜尔·艾萨团队研发筛选，与中科院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技部“一带一路”联合实验室）、临港实验室、旺山旺水、君实生物合作推进研发。沈敬山团队在Cell Research 发表的论文显示，VV116由猫传腹神药GS-441524经氘代和溴卤代修饰而来，此前已于2021年12月28日在乌兹别克斯坦获批上市。
在参与研发两款药的团队成员中，蒋华良院士已于2022年12月23日因过度疲劳猝逝。
关于“先诺欣”的具体解读，可参考垂直媒体“医药魔方”和“阿基米德Biotech”的解读；关于“民得维”的具体解读，可参考“知识分子”“循证健康”和“上海民盟”的信息。
宇宙药厂辉瑞，去年收入破千亿美元
本周，辉瑞发布2022年财报，数据显示：公司收入为1003亿美元，同比增23%，净利313.7亿美元，同比增43%。
这次，辉瑞年度营收力压强生的949.43亿美元，有望成为2022年营收最高的跨国药企。
其中，辉瑞新冠口服药奈玛特韦-利托那韦组合（Paxlovid）营收189.33亿美元（比预期低了30亿美元），mRNA新冠疫苗Comirnaty卖了378.06亿美元（比预期高出38亿美元），不计新冠疫苗和口服药，全年营收增长2%。
辉瑞预计，2023年营收将降至670亿~710亿美元，其中新冠疫苗135亿美元，预计同比降64%：
新冠口服药80亿美元，预计同比降58%。辉瑞预计，2023年全球有1.12亿例新冠感染（不含中国），其中约17%感染者会接受Paxlovid治疗，该药在全球口服药的市场份额为90%（不含中国市场），其全球需求1700万疗程（不含中国市场），2023年4月1日后，中国市场将没有销售数据。（辉瑞官网，2023.1.31）
不过，辉瑞调低对公司新冠疫苗、口服药营收的预期，也预示着2023年新冠感染趋于平缓（世界卫生组织称全新冠大流行正在接近拐点，美国也将在5月结束公共卫生紧急状态），市场竞争更加激烈的大背景。
看完财报，再聊聊辉瑞另一个热点话题，如果说1月18日辉瑞CEO在达沃斯论坛遭遇右翼媒体Rebel News记者质疑和辱骂只是个开胃菜的话，那么过去一周，社交媒体对辉瑞“诱导病毒定向进化”的讨论，味儿就相当冲了。
当地时间1月25日（当地时间周三），右翼维权组织Project Veritas（“真相计划”）在YouTube上发布了一条暗访偷拍视频（后遭删除，官网仍在），主题是暗访者与辉瑞公司战略运营和mRNA科学规划研发总监（director of research and development for strategic operations and mRNA scientific planning）乔登·特利斯顿·沃克尔（Jordon Trishton Walker），在一家酒吧，对辉瑞的疫苗、药物研发策略进行了“解密”：
辉瑞考虑主动令新冠病毒变异（just mutate ourselves），以便提前研发出新疫苗，但公司肯定不会对外这么讲；
辉瑞可以做模拟实验，但他们不想这么做，而是换一种新方式；
做法是：在猴子身上种病毒，让猴子之间相互感染，然后收集血清样本，将感染力更强的变种注射给新的猴子；
目标是：在实验室条件下可控研发，在新变种出现前就研发出对应的疫苗；
新冠在接下来很长一段时间都是辉瑞的摇钱树（cash cow）；
辉瑞对美国政府官员就是个“旋转门”，药监部门审核人员最终都会到药企工作，这对药企来说是很棒的模式，但对其他美国人来说就很糟糕了（bad for everyone else for America）。
对此，美国主流媒体基本予以忽视，只字不提，仅有几家平台对Jordon Trishton Walker的身份进行了讨论，其中：
MM+M表示无法证实此人供职于辉瑞，甚至无法证明此人的存在，并表示Project Veritas虽然声称从事调查性新闻报道，但长期以来一直在使用道德上可疑的策略，并欺骗性地剪辑视频以迎合保守群体的叙事；
《福布斯》专栏作者则搜索领英无果，认为此人不存在；
NewsTarget则扒出了此人的详细资料，包括既往履历和认证信息，但名字是Jordan Walker。
除了福克斯新闻、NewsTarget据此质疑辉瑞外，主流媒体只有《福布斯》专栏态度鲜明：这条视频“不能证明辉瑞做了什么事”，另一家科技媒体Techarp则进行了多条核查，以下是它列出的论据：
“真相计划”因种种错误信息而声名狼藉；
辉瑞mRNA新冠疫苗其实是德国公司BioNTech研发的，辉瑞是其在美国的制造和测试合作伙伴；
辉瑞的相关职位描述表明，Jordon Trishton Walker的工作并不涉及疫苗开发；
Jordon Trishton Walker也并没有说辉瑞做过“定向进化”的事情，而只是讨论过；
定向进化无法预测显性突变；
mRNA疫苗技术可以快速开发疫苗（在拿到新冠病毒碱基序列之后，莫德纳用了两天设计mRNA疫苗，26天造出第一批疫苗），所以没有必要预测新变体，至于疫苗上市为什么那么慢，都怪审批。
从语气看，三家媒体都有些情绪化。这个时候，辉瑞总得说点啥吧，于是它在官网发布了一条简短的澄清声明（辉瑞官网，2023.1.27），主体只有三段话，总结起来就是“我不是，我没有，别瞎说”，其中没有提及视频主角的身份，有效信息如下：
辉瑞尚未进行功能获得或定向进化研究（gain of function and directed evolution research）；
一旦发现新的值得关注的变异株，辉瑞和合作者会使用原始株病毒表达出变异株的刺突蛋白（spike protein），进而评估现有疫苗对新变种的中和能力；
辉瑞进行了体外试验（例如，在实验室培养皿中），主要通过计算机，或者病毒的非感染性突变蛋白酶进行模拟，以确定病毒是否有对奈玛特韦（Paxlovid的主药）的潜在耐药突变；
他们也会定期评估抗病毒药物的活性，主要使用计算机模拟或主要蛋白酶（病毒的非传染性部分）的突变进行，在少数情况下，当完整病毒不包含任何已知的功能获得性突变时，可以对此类病毒进行工程改造以评估细胞中的抗病毒活性；
所有抗病毒产品，均需与新冠病毒一起，在生物安全防护三级实验室 (BSL3) 的培育细胞中，进行体外耐药性实验，以评估主要蛋白酶是否可以突变产生抗性病毒株，这是世界各国监管部门的要求。
回到财报——本周，多家跨国药企都公布了2022年财报，多数公司营收增长平平，不少公司的新冠业务更是出现衰退，详见后文“巨头财事”一节，已公布的财报数据，我们将从高到低为您展示并标识重点。
这些消息也值得一看
新冠日常
世界卫生组织：新冠感染继续构成国际关注的公共卫生紧急情况（PHEIC），并表示新冠大流行正处于过渡期，疫情可能正接近拐点（inflexion point）（WHO官网，2023.1.30）
美国总统通知国会：将于今年5月11日结束由新冠感染导致的国家紧急状态和公共卫生紧急状态（美联社，2023.1.31）
欧盟与辉瑞谈判：欲减少辉瑞-拜恩泰科的新冠疫苗购买量，条件是提高新冠疫苗价格（路透社，2023.1.28）
研究发现，数十名患者身上采集的病毒样本中发现了与使用默沙东新冠口服药莫诺拉韦（Lagevrio）有关的突变，默沙东回应称，没有证据表明任何抗病毒药物导致了循环变体的出现，该药不太可能导致新的病毒变种，没有直接证据证明这些突变发生在服用莫诺拉韦的患者身上。相反，研究人员从“在可买到莫诺拉韦的国家、病毒序列起源和序列收集时间框架的间接关联”中，得出了他们的结论（彭博社，2023.2.2）
吉利德放弃与Matinas BioPharma合作通过脂质纳米晶体（LNC）技术开发口服版瑞德西韦，吉利德称将专注于自有的瑞德西韦核苷前药版本（oral nucleoside prodrug version of remdesivir）研发工作（FierceBiotech，2023.1.31）
产品前瞻
长春百克生物的带状疱疹减毒活疫苗获国家药监局批准上市，为我国首款国产带状疱疹疫苗，适用于40岁及以上成人（百克生物公告，2023.2.1）
欧洲药品管理局CHMP批准BMS药物Rebrozy的第三个适应证，用于治疗成人β地中海贫血症（BMS官网，2023.1.27）
合作交易
智飞生物：与默沙东续签供应、经销与共同推广4款疫苗的协议（包括四价/九价HPV疫苗、五价轮状病毒疫苗、23价肺炎疫苗、灭活甲肝疫苗），基础采购金额超过1000亿元（智飞生物公告，2023.1.30）
赛诺菲未能赢得联合国儿童基金会（UNICEF）的Shan-5（包含白喉、破伤风、百日咳、乙型肝炎和乙型流感的疫苗）合同，将以自愿退休的形式，解雇800名印度疫苗工厂的员工（路透社，2023.1.30）
科济药业：与罗氏合作，就自研单抗产品AB011与罗氏PD-L1抑制剂阿替利珠单抗开展联合用药治疗胃癌、胃与食管结合部癌症的联用治疗试验（科济药业公告，2023.1.31）
以色列精准农业数字解决方案提供商CropX收购精准灌溉初创公司 Tule Technologies，金额未知（CropX官网，2023.1.31）
住友化学子公司Valent BioSciences宣布收购美国生物刺激剂生产商FBSciences（Valent官网，2023.1.30）
政策风向
国家市场监管总局公布第五批查处涉疫药品和医疗用品违法典型案例：江苏鱼跃医疗设备股份有限公司哄抬血氧仪价格，被罚款270万元（国家市场监管总局官网，2023.2.1）
美国马萨诸塞州参议院沃伦呼吁FTC关注安进收购Horizon、Indiior收购Opiant等大型药企收购案。沃伦对“制药行业的猖獗整合”以及潜在的药物负担能力和获取冲击波表示担忧。沃伦还指出，涉案公司“长期存在价格欺诈和垄断行为”（FiercePharma，2023.1.30）
巨头财事
罗氏2022年财报：2022年销售额632.8亿瑞士法郎（约689.8亿美元），同比增1%（CER增2%），医药业务455.5亿瑞郎（约496.5亿美元），其中多发性硬化症药物奥美珠单抗（Ocrevus）销售额60.36亿瑞郎，ADC药物赫赛莱（Kadcyla）的销售额达到20.8亿瑞郎；诊断业务177.3亿瑞郎（约192.3亿美元），预计2023年新冠业务收入将同比下降50亿瑞郎（罗氏官网，2023.2.2）
默沙东2022年财报：全年销售额593亿美元，同比增22%（不含莫诺拉韦业务的增幅为12%），PD-1单抗K药（可瑞达）销售额增至209亿美元，同比增22%，四价/九价HPV疫苗销售额69亿美元，同比增22%，新冠口服药莫诺拉韦销售56.8亿美元，预计2023年全年营收572亿~587亿美元（不含莫诺拉韦的10亿美元预期销售额）（默沙东官网，2023.2.2）
百时美施贵宝2022年财报：全年营收561.59亿美元，其中血栓药物艾乐妥（Eliquis）营收117.89亿美元，同比增10%，多发性骨髓瘤药物来那度胺99.8亿美元，降22%，PD-1单抗O药（欧狄沃）82.49亿美元，同比增10%；预计2023年公司总营收增长2%，其中多发性骨髓瘤药物来那度胺（Revlimid）的收入预计降至65亿美元（BMS官网，2023.2.2）
诺华2022年财报：全年净销售额505亿美元，同比增4%，其中银屑病药物苏金单抗（Secukinumab）销售额47.88亿美元，心衰药物诺欣妥（Entresto）46.44亿美元，预计仿制药业务山德士将于2023年下半年分拆完毕（诺华官网，2023.2.1）
葛兰素史克2022年财报：全年销售额293亿英镑（约合363.3亿美元），同比增19%，CER13%，其中带状疱疹疫苗营收30亿英镑（同比增60%），抗HIV长效注射剂Cabenuva获得3.4亿英镑收入，新冠肺炎解决方案（Xevudy）销售额23亿英镑。公司预计2023年营业额预计将增长6%至8%（不计算新冠业务）（GSK官网，2023.2.1）
礼来2022年财报：全年总收入285.4亿美元，同比增1%，其中糖尿病药物度拉糖肽（Trulicity）销售额74.4亿美元，同比增15%，乳腺癌药物Verzenio销售额24.8亿美元，同比增84%，新冠单抗药销售20.2亿美元，同比下降10%，预计2023年销售额303亿~308亿美元（礼来官网，2023.2.2）
吉利德2022年财报：全年销售额270亿美元，同比增5%，抗HIV药物必妥维（Biktarvy）销售增20%至104亿美元，抗HIV药物达可挥（Descovy）销售额增加10%至19亿美元，新冠药物瑞德西韦（Veklury）降30%至39亿美元，丙肝产品降低4%至18亿美元，细胞治疗产品增68%至15亿美元。预计2023年全年销售额260亿~265亿美元（包含瑞德西韦预计销售额20亿美元）（吉利德官网，2023.2.2）
诺和诺德公布2022年财报：全年销售额1769.54亿丹麦克朗（约合265.4亿美元），同比增26%，CER 16%，预计2023年CER的销售额和营业利润增长率均为13%~19%，中国区胰岛素总销售额为103.02亿丹麦克朗，同比下降16%，另外，司美格鲁肽拉动了GLP-1产品销售增长（诺和诺德官网，2023.2.1）
（*非美元财报按当日动态汇率换算为美元，数据仅供参考）