肠道菌群遥控大脑？你所不知道的“头脑特工队”
肠道菌群遥控大脑。图片来自NPR
编者按：
肠道菌群与人类的行为、情绪有着奇妙的关联。科学家正在考虑通过改变肠道微生物来直接治疗部分心理疾病。未来人们或许可以通过吃某种益生菌从而来改善情绪，这些听上去是不是都很奇妙？尽管有许多未解之谜仍需解答，但科学家已经在通过肠道菌群调控大脑之路上迈开步伐。
编译 | 华梦艺
责编 | 叶水送
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上世纪70年代美国盛行这句谚语“You are what you eat”（你的身体由你的食物决定），随着近些年来人们对健康生活理念的关注，这句话也越来越多地被重提起。这句话翻译过来，大概就是你的饮食结构决定你的性格。不过，我们今天的主题并不是讨论各个地区的美食与文化，也不是讨论如何健康地吃喝，而是从另一个方面去解读这句话——“You are what kind of bacterial you have“（你体内的细菌决定了你的性格）。
这句话是有出处的，实际上来源于《美国国家科学院院刊》（PNAS）2015年发表的一篇新闻特稿——“细菌影响大脑”（Microbes on the mind），文章的主角就是“肠道内的菌群军团”。
用“军团”这样的词语来定义我们肠道菌群，绝不是危言耸听。定居在肠道中的菌群数量惊人，它们是人体自身细胞总数的10倍多，而这些菌群编码的基因数也远超人体基因总数。这些体积微小的细菌，几乎占据了胃肠道表面粘膜的每一寸“领土”。研究显示，胃以及其内容物中所含有的微生物细胞约为1000个/克，盘区折叠的小肠中的微生物高达每克103-107个细胞的水平，而产生和储存粪便的结肠则俨然是这些微生物生活的“乐园”，这里的微生物数量高达1012个/克。难怪有人戏称，我们=10%的人体细胞+90%的细菌，更有人认为，也许这些菌群才是人身体真正的主宰。尽管这些都是玩笑，近期一系列的研究发现：肠道菌群与人类的行为情绪有着奇妙的关联。
曲径通幽——肠道菌群与大脑有着奇妙的关联
2014年，美国神经科学学会围绕“大脑-微生物组关系”主题，召开了一次史无前例的研讨会。美国国立精神卫生研究所（NIHM）拨款100万美元用以资助这一研究项目，而美国海军研究局则计划在2016年9月之前，将此项研究资金增加至330万美元。有了经费的支持，相关研究者们都“鼓足干劲、力争上游”，形式一片大好。不过在大家真正接受“体内微生物影响大脑”这个“前卫”的观点之前，先驱者们的探索之路并没有现在这样顺利。
2013年，加拿大麦克玛斯特大学精神病和运动神经学系简·福斯特（Jane Foster）教授在《Neuroastroenterology and Motility》杂志上发表了一篇肠道微生物相关的文章。关于这篇文章，Foster教授是这样描述的，“迄今为止，这是在我所有发表的文章中，经历最为曲折的一篇。”这篇名为《无菌小鼠表现出焦虑行为的减轻症状与中枢神经中化学物质改变的关系研究》文章，从2011年接收到正式发表，花了整整两年时间，期间也是争议不断，受到很多审稿人的质疑。对大部分中规中矩的神经学以及微生物学研究者来说，肠道微生物直接影响大脑的推断，实在令他们难以接受。
不过，好在科学家们通常都随时准备拥抱惊世骇俗的科学新发现。在这之后，关于“肠内菌群影响大脑”的研究，大部分论文发表都比较顺利。“时代一直在进步，”福斯特教授表示。目前她的大部分文章在经过严格审查后，一般只需4至6个月就能顺利刊发。
越来越多的科学探索者寻找到了“菌群-大脑”关系网络的蛛丝马迹，各种各样的研究结果都暗示着细菌以及它们的附属产物可能对大脑有着不可忽视的影响。“肠道微生物影响我们身体代谢这个观点对于很多人来说，直觉上都是可以接受的。”美国人肠道菌群工程（American Gut Project）的创始人罗伯·奈特（Rob Knight）这样认为。不同于大部分实验抽样调查的原则，该项目接收所有志愿者提供的信息。参与的志愿者需如实填写饮食、健康和抗生素使用情况的调查表，并使用实验室提供的试剂盒挑取口腔、面部以及排泄物中的微生物。当他们将这些邮寄到实验室后，会得到一份关于体内微生物的报告，一个属于他们自己的“二维码”，用来存储和读取自身的微生物信息。
肠道菌群怎样对大脑“发号施令”
大部分对肠道微生物-脑的研究受到2004年日本九州大学Nobuyuki Sudo等人研究的启发。他们发现，在无菌状态下出生以及成长的小鼠面对压力时通常会更敏感。
研究人员将无菌小鼠和正常小鼠暂时性放置于同一个封闭空间中一段时间后，检测两组小鼠血浆中应激激素水平发现，面对暂时的压力，和人类相似，两组小鼠血浆中的应激激素-促肾上腺皮质激素和皮质酮水平都有显著提升。不过相比于正常的小鼠，无菌小鼠体内应激激素水平升高将近两倍。
从出生就一直生活在无菌环境中的小鼠，是研究细菌对大脑影响的理想模型。图片来自Caroline Westwater
这些有趣的实验引起了广泛的关注。一些研究结果表明，无菌小鼠大脑皮质以及海马区的神经生长因子（BDNF）低于正常小鼠的水平，其他相关的神经化学系统在无菌小鼠中似乎也受到一些影响，但这些系统究竟发生了怎样的变化，研究者还不能给出一致的结论。这些零碎却有力的实验结果，已经让大脑与肠道菌群连接的通路依稀可见，然而行为学实验结果却成了这条轮廓初现道路上的新障碍。
尽管在之前的应激实验中，无菌小鼠体内的应激激素水平显著高于正常小鼠，但在行为学实验中，这些小鼠却表现的更加“气定神闲”，它们似乎更喜欢待在暴露的场所。这对天性谨慎胆小的小鼠来说，算是“无菌小鼠不怕虎”。
为了更好地理解肠道菌群这个“庞大的军团”究竟如何给远在“千里之外”的大脑“发号施令”，研究者通过细菌转染实验人为地改变了肠道菌群的组成。在众多的相关实验中，麦克马斯特大学的约翰·克莱恩（John Cryan）研究团队通过给肠道菌群军团 “大换血”，让几只胆小羞怯的小鼠成功转型为骁勇善战的“冒险家”，例如将生性胆大的NIH Swiss型小鼠的肠道细菌移植到天生纠结犹豫的BALB/c型小鼠体内，三个星期后，BALB/c型小鼠摇身一变成了果断骁勇的“骑士”。更有趣的是，当NIH Swiss型小鼠移植了胆小的BALB/c型小鼠细菌后，前者居然花了比平时三倍多的时间才谨慎地从实验台上走下来。
除了将不同菌群转染至小鼠，研究者们还进行了一种更“偷懒”的方法：直接给小鼠喂食不同种类的菌株，这样“简单粗暴”的实验方法很快有了收获：喂食长双歧杆菌以及短双歧杆菌的小鼠面对焦虑时，应激反应强度均会出现不同程度的降低。当然这两种细菌对小鼠性情进行了不同的改造：短双歧杆菌让小鼠变得更加勇敢，而长双歧杆菌则让小鼠在面对压力时，体温不至于变化过快。
为什么科学家们要如此大费周章去解开细菌、行为以及生化过程改变之间的种种谜团？
其中一个重要的动机应该是科学家想通过改变体内微生物从而直接治疗部分心理疾病。当然，相关的体内微生物学研究已经有一些发现：微生物对于和压力与焦虑相关的神经回路的影响可能集中在一些关键的发育阶段。巧合的是，在干预治疗部分心理健康疾病时，也有几个非常关键的时期。例如，自闭症的发生很有可能源于大脑早期发育过程中的一些尚未解决的问题，而精神分裂症的发生（至少一部分）是由青少年以及成年早期脑部成熟过程中的缺陷引起。如果体内微生物确实被证明在大脑发育的敏感阶段扮演了重要的角色，那么微生物未来作为治疗心理健康疾病靶点的可能性也将大大提升。
事实上，已有证据证明细菌可能影响早期脑部回路及功能。研究者们发现，在无菌小鼠中转入相应的肠道细菌可改变一些异常的行为，但这种处理只有在10周龄前才能起作用。Sudo等人的研究发现，无菌小鼠体内过高的应激激素也可以被小鼠6周龄时转入的细菌逆转，但同样的处理，对14周龄的小鼠就已失效了。这些结果在提示我们，体内菌群的存在或缺失对塑造与焦虑压力相关的神经回路起到非常关键的作用。然而，一旦这些回路在无菌小鼠体内以错误的方式建立，即使后期再使用相关细菌进行干预恐怕也是无力回天。
当然，小鼠宝宝和我们人类一样，大部分肠内菌群来自于分娩时母亲阴道中的微生物。因此，我们不难想到，孕期母亲体内的菌群结构会影响到后代脑部发育等过程。宾夕法尼亚大学的神经生物学家特蕾丝·贝尔（Tracy Bale）通过研究发现，当小鼠在怀孕早期承担较大压力时，它们阴道中的乳酸杆菌数量会有所降低，所产下幼鼠的肠道中的菌群也会表现出相同的变化，而这些鼠宝宝的大脑中，一些和神经发育相关的氨基酸也会“减少供应”。
除了Bale团队的实验，加州理工学院的Sarkis Mazmanian团队的实验也有不小的收获。他们给一群有类似人类抑郁症症状的小鼠喂食一种人类肠道特殊的菌株：脆弱拟杆菌，饲养一段时间后发现它们肠漏气状况（部分患有自闭症的人也会有此症状）有所好转，同时一些明显的焦虑行为（如不断的重复性行为）也会减轻。不过，加州理工学院的马兹马尼扬（Sarkis Mazmanian）也表示“谁知道这些小鼠是不是真的有自闭症呢，也许我们只是被表面现象欺骗了。”
其实，即使弄清楚小鼠是不是真的有自闭症，我们还需要解决一个更加关键的问题——这些从小鼠实验中得到的数据，要用到人类身上还有千里之遥。不过，科学家们的辛勤工作也获得了一些诱人的成果。在一项实验中，55名志愿者在连续服用瑞士乳杆菌和长双歧杆菌混合的益生菌一个月后，相对于只服用安慰剂的志愿者来说，他们的沮丧、愤怒以及不友好的情绪都有所降低。
看到这样的结果，如笔者这样脾气不够温和的吃货简直坐立不安——也许可以通过吃吃吃来让自己变得温柔些。不过，严谨的科学家立刻告诉你我——先别急着去吃益生菌啦，也许这只是由于益生菌的过渡宣传引起的安慰剂效应。而且他们还告诉我们一个更残忍的现实，目前很难有证据去证明现有的益生菌对身体健康有显而易见的好处。“大部分的细菌实际上对于我们的行为举止都没有积极作用，不过这并不代表它们对我们有害，只是没啥作用罢了。”爱尔兰科克大学的克莱恩教授表示，“想要知道哪些益生菌是如何发挥功效的，我们必须要弄清楚这些细菌会产生什么物质以及它们细胞壁的成分。”
事实上，要想弄明白体内的细菌究竟是如何“遥控”大脑，我们仍需要克服很多困难。不过，这样研究有积跬步至千里之感，仅仅解决这些问题中的一小部分，都足以让我们在“肠-脑”研究之路上迈出一大步。
参考文献：
1.Shen, H. H. (2015). News feature: microbes on the mind.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(30), 9143-5.
2.Foster, J. A., & Neufeld, M. V. (2013). Gut–brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends in Neurosciences, 36(5), 305–312.
3.Felix, S., & Fredrik, B. (2013). The gut microbiota--masters of host development and physiology.. Nature Reviews Microbiology, 11(4), 227-238.
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