华人学者开辟艾滋病疫苗研究新思路｜前沿

艾滋病毒颗粒。图片来源 scrapetv.com

编者按：

在过去的三十多年里，艾滋病已经夺去全球超过3400万人的生命。尽管目前我们已经可以通过药物延长艾滋病人的生命，但根治艾滋病仍遥遥无期，这与艾滋病毒极容易突变有关，抗艾药物研发由此变得十分困难。最近，一组来自美国国立卫生研究院的科学家，不仅找到了遏制艾滋病毒的全新靶点——融合肽，同时还设计出一种通过该靶点杀死艾滋病毒的疫苗VRC34.01，该疫苗有效性可达到50%。尽管通向终结艾滋病的路途漫长而又艰难，但我们其实离黎明时的曙光，已不再遥远。有关艾滋研究，请参见此前的文章《治愈艾滋病还有希望吗？》。

撰文 | 孔瑞（美国国立卫生研究院博士后）

责编 | 叶水送

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（Why it's so hard to cure HIV，视频时长4分31秒）

自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，2014年全世界有大约有3700万艾滋病毒（HIV）携带者，大约200万为新增感染者。艾滋病毒，亦称为人类免疫缺陷病毒，为何它们如此可怕，以至于人人谈“艾”色变。原因大约有二：一是病毒感染难以根治，一旦感染，终生折磨；二是缺乏有效的预防性疫苗。科学家们经过多年的努力，成功发明了“鸡尾酒”疗法和一系列抗艾滋药物，从而有效地帮助病人抑制体内病毒的复制。然而时至今日，根治和研发艾滋疫苗这两个大问题，依然没有得到很好的解决。

2016年5月12日，美国顶级学术杂志《科学》（Science）在线发表了美国国立卫生研究院（NIH）的一项关于艾滋病毒的研究成果。研究者不仅发现了一种新型的中和抗体VRC34.01，同时还发现这种抗体在艾滋病毒膜蛋白上的识别位点，由于该位点极为特殊，研究者可以将其作为疫苗研究的新靶点。与此同时，研究者发现了这种抗体对病毒产生抑制作用的分子机制。该研究由美国国立卫生研究院（NIH）三位来自中国的博士后孔瑞、许凯以及周同庆共同完成，有望使人类在遏制艾滋病毒的道路上更进一步。

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道高一尺，魔高一丈

面对艾滋病毒，大部分感染者的免疫系统无法彻底消灭它们，其中最主要的原因是，艾滋病毒是一个善变的家伙，在复制的过程中会产生变异。譬如，一个艾滋病毒的“毒一代”感染了人体细胞，在细胞中大量复制时，它们会造出成百上千个“毒二代”病毒，而这些“毒二代”病毒的膜蛋白长得都不太一样。这对免疫系统来说，是个大麻烦。因为它在产生抗体、准备遏制“毒一代”病毒时，碰到了“毒二代”病毒，抗体可能会失去效力，难以辨识一些新病毒。成功逃离免疫细胞杀伤的“毒二代”病毒，很快就产生“毒三代”、“毒四代”的病毒。

当然免疫系统也会合成“抗二代”、“抗三代”的抗体。在很多艾滋病毒感染者体内，抗体和病毒是互相学习，一起成长的。这样的结果就是，在一个未经治疗的感染者体内，拥有很多不一样的艾滋病毒。而全世界三千多万感染者，艾滋病毒千变万化。要想研制出一个艾滋疫苗，诱导免疫系统来识别以及防御这些千变万化的艾滋病毒，着实令研究者们头痛不已。三十多年过去，最早一批开始研究艾滋病毒的科学家，已经熬白了头发，而艾滋病疫苗依然遥遥无期。

02

抗艾疫苗如何以不变应万变

艾滋病毒虽然千变万化，但是无论如何变化，它们都需要感染CD4 T淋巴细胞，其接触和进入细胞的过程不易改变。艾滋病毒膜蛋白上的一些重要区域，尤其是负责进入细胞过程的一些功能区域难以改变。而这些区域，从理论上说，是疫苗研究针对的有效区域。从2009年开始，科学家们多年的努力终于有了突破，基于B细胞培养技术以及抗体分离技术的进步，一批能识别并且抑制不同艾滋病毒株的新型抗体被陆续分离出来。这些抗体能够抑制30%到90%左右的艾滋病毒。

对这些抗体识别位点的研究， 促进了对病毒膜蛋白的理解，以及疫苗的设计。其中一个经典的例子是单克隆抗体VRC01，它可以识别艾滋病毒膜蛋白和CD4受体结合的区域。这个区域在艾滋病毒功能上非常关键，是艾滋病毒膜蛋白上一个经典的保守区域，虽然病毒用各种手段包括多糖分子组成的“糖盾”来保护这个区域，但抗体VRC01还是可通过选择特定的抗体基因和高度的序列突变，以独特的方式识别这个区域，从而抑制超过80%的艾滋病毒毒株 。

抗体VRC01的发现和研究，吸引了诸多研究小组以此为模版进行疫苗研究，他们试图通过免疫诱导产生类似的抗体。类似于CD4受体结合区这样的靶点，近几年共发现四个。这些靶点各有优势，也各有所限。截至目前，虽然还没有任何一项研究诱导出广谱的中和抗体，但这个领域的科学家们，正在做出最大的努力。

VRC34.01 抗体 （绿色和黄色）和融合肽（红色）的相互作用，灰色是艾滋病毒表面的膜蛋白。图片来源NIAID

03

新抗体，新位点，新机制

《科学》杂志最近发表的这项研究显示，研究者从一个艾滋病毒感染者的样品里，分离出了一族新型中和抗体，其中含有最具代表性的单克隆抗体VRC34.01，大约可抑制50%的艾滋病毒毒株。通过蛋白质共结晶以及其它实验方法，研究人员阐明了抗体VRC34.01针对艾滋病毒膜蛋白上的识别位点：一段由8个连续氨基酸组成的序列和一个糖分子。而这8个连续的氨基酸是艾滋病毒“融合肽”的一部分，且位于“融合肽”的氨基端。

“融合肽”是一段疏水的蛋白序列，由15至20个氨基酸组成，位于病毒膜蛋白gp41的氨基端。通常来说，艾滋病毒感染细胞有三个步骤：第一步，病毒膜蛋白结合细胞膜上的CD4受体，这种结合会导致膜蛋白变形，接着会启动第二步，与细胞膜上的辅助受体（CCR5或者CXCR4）结合，而变形的最终结果是“图穷匕见”，这里的“匕首”就是“融合肽”。由于“融合肽”具有的疏水特性，第三步启动了，暴露出来的“融合肽”和细胞膜结合，进而启动病毒和细胞的膜融合。所以“融合肽”就像病毒插入细胞膜的匕首，是一个关键的功能区域。

如此关键的区域，在病毒表面的膜蛋白上处于什么状态呢？一直以来，研究人员们的推断是，因为疏水性，“融合肽”被包装在膜蛋白内部，被很好地保护起来。然而在此项研究中，科学家结合结构生物学和病毒学研究，从结构和功能两方面一起证明，“融合肽”氨基端8个氨基酸可以被暴露，而且可被免疫系统产生的抗体“抓住”，这一抗体就是VRC34.01，其可以抑制50%的艾滋病毒。《科学》杂志编辑在总结中说道：“这是一个出人意料的发现，因为病毒一向试图遮护如此关键的部位以免受抗体的攻击”。

这是科学界第一次发现针对艾滋病毒“融合肽”的抗体，也是第一次提出“融合肽”可能成为一个有希望的疫苗新靶点。过去的疫苗设计主要针对一些结构比较复杂的位点，以至于设计难度较大。而“融合肽”的结构要简单很多，因此针对“融合肽”的疫苗设计从理论上分析可能相对容易。

研究人员还分析了病毒针对VRC34.01的逃逸机制，发现病毒主要通过这8个氨基酸序列的突变来逃避抗体VRC34.01的识别。然而，由于这一段序列在功能上的重要性，它的变化是有限的，也就是说，如果有一个或多个抗体识别这些有限的序列，理论上可以覆盖更多的艾滋病毒毒株。

此外，研究者进一步研究了抗体VRC34.01对病毒的抑制机制。与抗体VRC01直接阻止膜蛋白和CD4受体的结合不同，抗体VRC34.01并不阻止CD4受体的结合，却抑制了CD4受体结合后膜蛋白的变形。而这样的变形，是进一步结合辅助受体和膜融合的必要条件。所以抗体VRC34.01用抗体重链和轻链一起抓住“融合肽”上的8个氨基酸和另外一个糖分子，将病毒膜蛋白锁定在某个姿势，进而抑制病毒感染细胞。

总体来说，这项研究的主要意义在于发现了艾滋病毒的一个新的弱点，为疫苗研究提供了一个新靶点，从而开辟了全新的思路。与其它靶点相比，“融合肽”靶点既有其优势，也有其劣势。相信通过研究人员们的努力，我们会在不久的未来看到更多新的进展。通向艾滋疫苗的路途道阻且长，也许还不能一眼望见终点，但偶尔回首过去，其实我们已经走得很远。

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（清华大学医学院教授张林琦、程峰谈艾滋病防治，视频时长2分55秒）

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