吴家睿：FDA批准广谱抗癌药背后的逻辑 | 专栏
近日，Merck一款抗肿瘤药物KEYTRUDA被FDA以靶点批准，而不是以癌症类型获批。图片来自wsj
编者按：
最近，美国食品与药品监督管理局（FDA）以生物标记物，而不是癌症类型为依据，批准新药KEYTRUDA，这让前两年就火得不行的这款抗PD-1药物再次受到关注，同时它也启迪着其他新药研发公司，今后努力的方向。这一里程碑式的事件，在中国工程院院士、北京大学医学部主任詹启敏院士看来：人类对癌症的认识和诊疗水平进入一个历史性的高度。与我国传统医学的哲学思想“同病异治”，“异病同治”等精准医学的理念高度吻合。
撰文 | 吴家睿（中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员）
责编 | 叶水送
● ● ●
2017年5月24日，美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准了一个治疗肿瘤的新药KEYTRUDA（pembrolizumab）。消息一出，国内医药领域的微信群立刻沸腾，视其为“划时代”的大事：“这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义”。
具体来说，这个新药是一种抗PD-1抗体，能抑制肿瘤细胞用于逃脱免疫系统攻击的信号通路，从而帮助人体免疫系统对抗癌症细胞。需要强调的是，这个药物先前已经得到了FDA批准，用于治疗转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤。为什么该药的又一次获批引起了人们更大的关注？关键在于这次FDA批准该药适应症的依据是两个“生物标志物”:高度微卫星不稳定性（Microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（Mismatch repair deficient，dMMR），而不考虑肿瘤的类型。也就是说，只要患者的肿瘤上携带这两个生物标志物中的一个，不论罹患的是身体哪个部位的实体瘤，都可以采用该药进行治疗。
我们知道，传统的化疗方法能够用于各种类型的肿瘤，通常是采用具有很强细胞毒性的小分子药物，用来攻击增殖速度较快的肿瘤细胞。化疗方法的优点是具有较强的普适性，目前仍然是治疗肿瘤的主要方法，但是化疗的缺点也很明显，首先是“敌我不分”，增殖快的骨髓造血细胞等正常细胞也被药物攻击；其次是“一视同仁”，在临床实践中通常不考虑患者个体间差异。解决化疗的这两种缺陷成为了药物治疗肿瘤方法发展的主要目标。
靶向治疗针对化疗的第一种缺陷，即尽可能地只攻击肿瘤特有的靶标。常见的靶向药物往往针对一个特定的基因，甚至只针对一个特定的基因突变；例如吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）的抑制剂，针对的药靶是一种特定的EGFR基因突变的非小细胞肺癌；如果患者的肿瘤细胞里携带有这种特定的EGFR基因突变，就可以采用吉非替尼。这种靶向药物面对的适应症比较窄，因此研究者又发展出围绕着不同肿瘤生长的共同特征进行攻击的靶向药物。显然，这类靶向药物的适应症范围就比较广，例如各种实体瘤的生长都需要肿瘤新生血管的支持，人们就发展出专门抑制肿瘤新生血管生长的药物，例如贝伐珠单抗和瑞戈非尼。几乎所有类型的肿瘤都具备逃脱宿主免疫系统攻击的能力。最近的热点——肿瘤免疫治疗技术，包括本文提到的主角KEYTRUDA，其目标就是要去抑制各种肿瘤细胞都具有的抵抗体内免疫系统攻击的能力。
针对化疗的第二种缺陷，人们试图通过疾病的分子分型或者药物分层的策略来区分不同肿瘤患者之间的差别，进而开展精准的个体化治疗。例如，西妥昔单抗是抑制EGFR分子活性的靶向药物，通常用于治疗结直肠癌；但原癌基因KRAS的突变将抑制西妥昔单抗的疗效。因此，临床指南规定，西妥昔单抗只适用于治疗KRAS基因野生型结直肠癌患者，而不能用于KRAS基因突变型患者。由此可见，KRAS基因是否突变就成为指导西妥昔单抗治疗的一种生物标志物。当今流行的观点认为“精准医学”做的正是这件事。这也就不难理解人们对FDA第一次基于肿瘤生物标志物批准药物适应症的重视，“这是精准医学的胜利，也标志着人类对癌症的认识水平抵达了一个新阶段。”
但在笔者看来，FDA的这次新药批准并不代表“Precision Medicine”的胜利，而是还原论指导下的经典临床医学的又一次胜利。还原论者认为，生物体的正常或异常活动通常取决于个别的因素。例如，一个肿瘤的形成是由于某个驱动基因突变引发的。现在按照FDA的标准，只要在一群肿瘤患者中找到一个恰当的生物标志物，就可以采用同样的药物进行治疗，不用“操心”是什么来源的肿瘤，更不需要“操心”个体之间的差异。我们仔细看一下该新药报批采用的数据，“在90名结直肠癌患者中，它的客观缓解率为36%。而在剩下的14种癌症患者中，它的客观缓解率有46%”，显然与经典的基于大样本统计的随机对照试验（Randomized Clinical Trials, RCT）数据没有什么本质上的差别。
笔者之前介绍“Precision Medicine”时明确指出，其理念建立在系统生物学基础之上，“认为生物体是高度复杂的巨系统，不能只考虑一个局部，一类分子，甚至不能仅考虑一个层次，需要从多层次和多因素相互作用的全局性角度进行整合研究，才能够完整地认识和揭示生命的复杂生理和病理活动。”（《医学与哲学》2016, 37（8A）1-7）。
笔者注意到，人们在讨论肿瘤治疗有关的生物标志物时，主要关注患者个体间差异，而忽略了患者肿瘤组织的内部差异（Intra-tumour heterogeneity）；这种忽略也许表明人们在面对个体内部异质性挑战时的无能为力。笔者把“Precision Medicine” 翻译为“精确医学”而非“精准医学”，“前者不是简单地寻找个体间的差异，而是尽可能地综合从单个个体身上获取的各种信息，以形成针对该个体复杂问题的整体解决方案；后者则通常希望通过比较不同个体的有关信息能够找到关键的不同点，从而配置出不同的‘钥匙’”（《医学与哲学》 2016, 37（8A）1-7）。由此可见，精确医学依然是任重而道远。
参考资料
划时代！FDA今日加速批准首款不区分肿瘤来源的抗癌疗法. 微信公众号“药明康德”，2017-5-24.
制版编辑：叶水送丨
本页刊发内容未经书面许可禁止转载及使用
公众号、报刊等转载请联系授权
copyright@zhishifenzi.com
欢迎转发至朋友圈
▼点击查看相关文章
长按二维码，关注知识分子