一个诚实的错误：《新英格兰医学》首次撤稿重刊调查

Original 陈晓雪知识分子

►地中海饮食被认为是一种健康的饮食模式，主要是以摄入橄榄油、水果、坚果、蔬菜和谷物为特点，同时适量摄入鱼肉和禽肉，较少摄入奶制品、红肉、加工肉制品、甜食，并随餐适量饮用红酒。图源：www.fruitsandveggiesmorematters.org/

撰文 | 陈晓雪

责编 | 李晓明

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说到撤稿，你会联想到什么？图片造假？操纵数据？当然，除却诸多学术不端的情形，这也可能是一个诚实的错误。

去年6月，英国的一位麻醉师在对5087个临床试验进行抽样分析后，报告大概2%的临床试验随机化存在问题，其中包括国际学术期刊《新英格兰医学杂志》（New England Medical Magazine，NEJM）2013年发表的一篇论文。这篇论文报告地中海饮食辅以特级初榨橄榄油或坚果可以直接预防心脏病、中风和其他心血管问题。

一年之后，《新英格兰医学杂志》决定撤掉这篇论文，撤稿的原因是研究的随机化过程与研究方案发生了偏离。与此同时，该期刊发表了论文作者更正后关于此项研究的新报告。

值得注意的是，在剔除随机化出现问题的两个研究中心的数据后，新的分析结果依然支持原文的结论。不过，试验的性质从随机化研究变成了观察性队列研究，也就是说，原来严格的因果关系换成了表述较为宽松的相关性研究。

“这次撤稿后重新发表，是历史上头一次。”《新英格兰医学杂志》副主编、《NEJM医学前沿》执行主编肖瑞平说。她表示，作者在试验操作中出现了技术问题，但并无科研伦理问题。考虑到这一临床试验无论是从科学上还是医学上均意义重大，因此杂志允许作者重新分析数据并发表。

一项备受关注的随机试验

2003年开始，西班牙医生Ramón Estruch和Miguel A. Martínez-González领导了一项平行组、多中心随机试验PREDIMED（意为“论地中海饮食的预防作用”）。

地中海饮食被广泛认为是一种健康的饮食模式，流行于希腊、意大利南部地区，主要是以摄入橄榄油、水果、坚果、蔬菜和谷物为特点，同时适量摄入鱼肉和禽肉，较少摄入奶制品、红肉、加工肉制品、甜食，并随餐适量饮用红酒。多项研究发现，地中海饮食有利于体重控制，甚至更可能预防冠心病的发生。

但是，是否可以通过采用地中海饮食来预防心血管疾病的发生？或者说，地中海饮食能否作为心血管疾病的一级预防措施？答案是，目前还缺乏这样的直接证据。

在临床研究中，随机化是很重要的一部分，其产生的结果很多时候能够代表因果关系。

“论地中海饮食的预防作用”项目研究的目的，就是希望通过随机试验来评价在有心血管疾病高危风险人群中采用地中海饮食模式对心血管疾病的影响。

该试验通过11个招募网点、169个诊所，招募到7447名符合条件的受试者，他们被随机分为三个小组：一组是地中海饮食辅以特级初榨橄榄油，第二组是地中海饮食辅以混合坚果，第三组低脂饮食作为对照组。

经过4.8年的随访，研究人员发现，坚持地中海饮食模式辅以特级初榨橄榄油，以及坚持地中海饮食模式辅以坚果，发生心脏病、中风或因心血管疾病引发的死亡的可能性，分别比低脂饮食模式低了30%和28%。也就是说，地中海饮食模式导致了心血管疾病发病率的下降。

2013年，《新英格兰医学杂志》刊发了这一结果，论文标题为“地中海饮食对于心血管疾病的一级预防”。谷歌学术的数据显示，这一文章在今年6月初已被引用超过3300次。

随机化问题引发撤稿

然而，一个麻醉师的发现让论文作者和期刊开始重新审视这一研究。

2017年6月4日，英国麻醉师John Carlisle在Anaesthesia杂志发表了5087个随机化对照试验的抽样分析，发现《新英格兰医学杂志》有11个试验的基线变量分布似乎与随机化不一致。这意味着，研究的随机化可能出现了问题。

在读到Carlisle的论文后，Martínez-Gonzále主动与《新英格兰医学杂志》的编辑联系，并开始对研究中的随机化程序进行彻底审核。

与此同时，《新英格兰医学杂志》也成立了一个专门委员会，邀请第三方的统计专家对这11篇文章进行核对、分析。“绝大部分的结果都没有问题，只有一篇文章，统计专家发现治疗组和对照组的基线之间有偏差，可能真的有问题，至少没那么随机。”肖瑞平告诉《知识分子》。这篇文章指的就是“论地中海饮食的预防作用”试验在2013年的结果。

经过将近半年的调查，试验过程中的一些问题浮出水面。

在参与该试验的一个研究中心D，有467名参与者被分配了同样的饮食模式，而另外有425名参与者未参与该研究中心随机化分组，而是与他们各自已经参与试验的家属的饮食模式一样。虽说这样做是为了方便来自同一个家庭的参与者，但是不符合试验的随机化要求。

这样一来，总计大概有12%的参与者的随机化偏离了原来的方案。

与此同时，还有一个研究中心B，参与者实际的随机化结果与按照随机化分配预期的结果存在极大的差异，原因未知。

“一旦说是随机，就必须要按随机的统计学要求来。”肖瑞平说，“这样的统计结果不是绝对的一个随机，我们不能overclaim（过度评价）这种科学证据。”

重新分析，重现发表

2017年12月底，当所有的问题水落石出，“论地中海饮食的预防作用”试验的作者们表示愿意撤稿，并重新分析数据。

结果显示，与低脂饮食组相比，地中海饮食辅以特级初榨橄榄油组人群发生心脏病、中风和心血管疾病的概率低了31%，而地中海饮食加坚果组低了28%。也就是说，新的分析结论与最初报道的结果相似。在进一步的敏感性分析中，排除研究中心D和研究中心B的所有参与者，以及家庭中的第二个参与者的全部数据，结果依然没有明显改变。

地中海饮食实验组和对照组的敏感性分析。即使排除研究中心D和研究中心B的所有参与者，以及家庭中的第二个参与者的全部数据，结果依然没有明显改变。

“这不是临床上的问题，只是统计上的问题。（两次分析）得出的信息是相同的，结论是一致的。” “论地中海饮食的预防作用”试验的领导者、西班牙纳瓦拉大学的Martínez-Gonzále告诉《知识分子》。

为了确保结果的准确，Martínez-Gonzále把试验的原始数据还分享给了哈佛大学生物统计学与流行病学教授Miguel A. Hernán和西班牙纳瓦拉大学的Alfredo Gea。他们二人都没有参与该试验，但分别独立地复现了同样的分析结果。Martínez-Gonzále告诉《知识分子》，“他们也愿意成为新论文的作者，将自己的名字放在那里，为我们的结果背书。”

随后，Martínez-Gonzále和同事向《新英格兰医学杂志》提交了重新分析的所有步骤。

“鉴于主要结论没有变化（结论还站得住脚），而且膳食类临床试验很难做，总体上这个研究十分重要，我们决定允许作者撤稿后重新发表。”肖瑞平说。

2018年6月13日，《新英格兰医学杂志》刊发了Martínez-Gonzále和同事发来的撤稿请求。8天之后，这篇论文被撤销。与此同时，新的关于地中海饮食的预防作用试验的分析结果在《新英格兰医学杂志》刊发。

“随机化是将临床干预参与者进行组间分配的重要原则，目的是降低混杂因素对今后结果的影响，同时排除主观安排带来的偏差，‘论地中海饮食的预防作用’这次撤稿和重发是因为在两个研究中心的随机化不充分。”中国科学院上海营养与健康研究院研究员宗耕向《知识分子》评论道。

“从重新分析的结果上看，剔除这两个点的实验数据并没有显著地影响主要发现。同时，大量其它的研究证据也支持地中海饮食能够降低心血管疾病风险。不应该因为此次事件就否定地中海饮食。”宗耕说。

科学应是透明与可重复的

“一个好的科学研究，不仅要有良好的科研设计，还需要严格地执行科研设计和确保课题实施中的质量控制。”北京大学医学部公共卫生学院李立明和秦晨曦在为《NEJM医学前沿》撰写的述评文章写道。

宗耕也表示，人群研究的投入高、周期长，一个疏漏都可能影响今后多年的工作开展，而前瞻性研究的跨度可以达到几十年，甚至跨越几代人。“所以这件事情还是提醒我们在流行病学研究的设计和执行阶段应该多下功夫，做到万无一失。”

肖瑞平在回顾历时半年的调查时谈到，Martínez-Gonzále和同事展现出来的开放和诚实令《新英格兰医学杂志》印象深刻。

“他们很坦诚，把所有的原始数据都拿出来。”肖瑞平说，“我们经过了三番五次的调研、调查，实地访问, 认为他们还是很诚实的，只是（执行中的）技术问题。如果把实验的性质重新定义，从随机临床试验变成了一个观察性试验，这个在观察性试验中肯定还是质量很高的。”

李立明和秦晨曦也表示，科学家在科研道路上，不仅要始终坚守诚信、不断钻研和追求尽善尽美，“还要敢于正视科研过程中出现的问题，及时改进，不断完善，确保科学共同体的自净过程，不忘科学研究的初心”。

针对这次撤稿重发，《浙江大学学报》英文版总编张月红高度称赞《新英格兰医学杂志》的做法，认为这一做法新颖并凸显了科学的价值。

她解释说，本着科学的“透明与可重复性”己被共同体高度认同的今天，《新英格兰医学杂志》的处理与作者主动接受问题撤稿并反复试验，精确到地中海饮食用特级初榨橄榄油与坚果的补充的确可以得出2013年文章的结论，重新提交并再次发表，承认初期随机程序的不规范，整个过程很有说服力。

“科学的价值在于有价值，可使用性。如果与此相悖，无论是客观与主观，均不为科学所求之。”张月红说。她同时指出，这件事也醒示我们思考，有多少论文是经过“美化”的，是否该主动要求“撤稿”？让科学产出回归璞真？

李娟对本文亦有贡献。

注：《NEJM医学前沿》对《新英格兰医学杂志》2013和2018年发表的这两篇文章有全文翻译，并且同期发表了“撤稿和重发”声明。相关链接：http://www.nejmqianyan.cn/article/YXQYoa1800389

参考文献：

1. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med 2018;378: e34(1)-e34(14). DOI: 10.1056/NEJMc1806491

2. Carlisle JB. Data fabrication and other reasons for non-random sampling in 5087 randomised, controlled trials in anaesthetic and general medical journals. Anaesthesia 2017;72:944-52.

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