幽门螺旋杆菌疫苗——人们最期待的疫苗

幽门螺旋杆菌

撰文  | 金冲飞（美国Brookdale大学医院和医学中心内科医生）

●　●　●

听说过好多种类的疫苗，但是似乎没有听说过幽门螺旋杆菌疫苗。是小朋友要打？青少年要打？还是中老年人要打？之所以您还没有听说过幽门螺旋杆菌疫苗，是因为目前市场上尚无成熟的幽门螺旋杆菌疫苗。

幽门螺旋杆菌长什么样？  

幽门螺旋杆菌早在1875年就被一德国科学家发现了，因为无法在容器中培植，所以就没有太多研究。长久以来，人们都认为胃炎、胃溃疡等疾病是因为吃辛辣食物，压力过大等因素所导致，没有任何细菌可以长时间在胃部强酸的环境下生存。直到1982年，两名澳大利亚的科学家Robin Warren和Barry Marshall再次发现该种细菌，并成功在体外培植，最终证明幽门螺旋杆菌是造成胃溃疡的凶手。证明的方法有当年“神农尝百草”之勇——Marshall为了证明自己的观点，或者说为了证明他导师的观点是错误的，喝下自己培植幽门螺旋杆菌菌液，结果造成严重的胃溃疡。正因为他们的伟大发现，他们获得了2005年的诺贝尔生理学或医学奖。

►这是Marshall博士2005年来浙江大学讲座时，我拿到的签名。右下角的就是幽门螺旋杆菌

“做与众不同的事，

尽力去反驳自己的假设，

做喜欢的事，

保持好奇心”

为什么人们最迫切需要

幽门螺旋杆菌疫苗？

根据世界卫生组织的数据，幽门螺旋杆菌的感染率在发达国家是50%，而在发展中国家高达80%。而中国2016年的数据显示，城市人口幽门螺旋杆菌的感染率为47%，农村人口的感染率为66%。该细菌可以终身伴随，不断骚扰胃粘膜，导致慢性炎症。幽门螺旋杆菌是很多胃肠道溃疡和肿瘤的凶手。在感染的人群当中，有8-10%会发展为胃溃疡和十二指肠溃疡，小于1%会最终发展为胃癌和MALT淋巴瘤。1%看起来不是一个大的比例，但是由于感染人群的基数大，所以受害总人群相当庞大。如果可以开发出像HPV一样的疫苗，在控制感染的同时，也可以进一步预防胃癌，那收益人群是相当的大。

幽门螺旋杆菌的疫苗开发情况如何？

在过去的30多年里，科学家们尝试了无数种方法，试图开发幽门螺旋杆菌的疫苗（Helicobacter pylori），但是，到目前为止市面上仍旧没有成熟的幽门螺旋杆菌疫苗。疫苗很难开发的主要原因之一是这种细菌有“捡垃圾”的习惯，会将一些遇到的不是自己的DNA捡过来，合适的条件下就组装到自己的DNA上，从而不断的出现变异，并传给下一代。这给疫苗的开发带来了非常大的难度。在小鼠的研究上，目前一些疫苗显示出了一定的预防疗效，但在人体的研究中，这些疫苗的预防效率不尽人意。

热门研究的疫苗位点有哪些呢？

最早被广泛研究的幽门螺旋杆菌蛋白是一种叫尿激酶（Urease）十二聚体蛋白，由6个UreA和6个UreB所构成。这是幽门螺旋杆菌的一种非常保守的酶，而且占幽门螺旋杆菌蛋白总量的6%。理论上在此基础上开发出疫苗的机会应该很大，可惜的是只有50%的人群可以对尿激酶产生抗体。之后人们还尝试了其它一些可能可以用作开发疫苗的蛋白，包括CagA（与导致胃癌有关的蛋白）VacA（一种导致宿主细胞囊泡化的细胞毒素），NAP（粒细胞激活蛋白），粘附相关蛋白（BabA，SabA，HpaA，AlpA）和纤毛蛋白（OipA和HomB）。这些蛋白，在一些小鼠的实验上都取得了很多的结果，但是，一到人体实验，疫苗的效率就大大折扣了。研究人员也尝试了用沙门氏菌作为载体的尿激酶，试图获得更好的免疫原性，但是其效果也不尽如人意。总之，目前幽门螺旋杆菌的疫苗还处于临床研究阶段 。幽门螺旋杆菌和人体的共生关系已经有10万多年，想“分手”没有那么容易。

既然不能预防，

那如何做到早发现，早治疗呢？

幽门螺旋杆菌感染的人群可以有胃痛、反酸、嗳气等症状，更多的人（约85%）可能没有任何反应。目前对于有胃部不适症状的病人，如果是60岁以上了，可以直接预约做胃镜检查并做活检。对于小于60岁的人群，如果有体重1年内不明原因的下降5%以上，进行性的吞咽困难，无法解释的缺铁性贫血，持续呕吐，淋巴结肿大或胃癌家族史的，也需要做胃镜的筛查。这一筛查主要是排除早期胃癌，同时可以检测是否有幽门螺旋杆菌的感染。

►胃镜检查，摄像头直达胃部可以清晰看见溃疡等病变，并取样活检

有没有无创检查的方法呢？

如果是年轻人，没有以上的一些提示胃癌的症状或胃癌家族史的情况，可以考虑以下2种检测幽门螺旋杆菌的常见方法：

◇吹气实验：敏感性88-95%，特异性95-100%，

◇大便抗原检测：敏感性94%，特异性97%。

这两种方法都能检测出大部分的幽门螺旋杆菌，而且一旦检测呈阳性，基本上就可以证明是有幽门螺旋杆菌的感染存在。

然后，这两种检测都受铋剂，质子泵抑制剂（洛赛克等）或抗生素的影响，而呈现出假阴性，导致漏诊。所以，在做这两项检查之前，最好停用以上药物。

临床上，可能还会见到抽血检查幽门螺旋杆菌的血清学检查，这个一般是检查免疫球蛋白IgG，阳性只能说明曾经有感染，不能说明现在有感染，所以临床意义不大。

如果已经被诊断为幽门螺旋杆菌感染，

那要怎么办？

目前可以对付幽门螺旋杆菌的方法有好多，最常见的是用抗生素直接杀死细菌，也可以用疫苗的方法，产生抗体，精准消灭细菌，或者用益生菌，产生细菌之间的内斗，抑制幽门螺旋杆菌。我们之前说了，幽门螺旋杆菌喜欢“捡垃圾”，不断产生变异，这在给疫苗开发增加难度的同时，也增加了抗生素消灭它的难度。因为这些变异会让某些“幸运”的菌株产生耐药性。所以，大家如果有治疗的经历，就会发现医生给你开的抗生素绝对不会是一种，而是多种抗生素的联合治疗。这样做的好处是，一旦菌株产生了对A抗生素的耐药，B抗生素仍旧可以将它杀死。

目前有什么推荐方案

可以杀死幽门螺旋杆菌呢？

现在主流的治疗方案有三联疗法和四联疗法。三联疗法一般是质子泵抑制剂加上两种抗生素，一般是阿莫西林和克林霉素，但如果对青霉素过敏，可以用甲硝唑替代阿莫西林，或者换用四联疗法。四联疗法则是质子泵抑制剂和铋剂，再加上两种抗生素，一般是甲硝唑和四环素，如果没有四环素（由于四环素会导致常见的“四环素牙”），可以考虑用强力霉素替代。如果有人嫌吃太多的药了，目前市场上已经有胶囊合剂，商品名叫Pylera，具体可以和自己的家庭医生咨询。由于抗生素的耐药性在各个地区有所不同，所以，具体用药以当地医生开具的处方为准。另外，需要提醒的是：喝酒，吸烟，不按时服药都可以降低药效。

幽门螺旋杆菌根治方案完成后

需要复查吗？

在完成幽门螺旋杆菌治疗之后，建议复查是否已经将细菌全部歼灭。方法可以用之前提到的吹气实验和大便抗原检测，也可以复查胃镜，可以直视溃疡是否痊愈，同时检测细菌是否被消灭。复查的时间一般是治疗完成4周后。而要注意的是需要完全停用质子泵抑制剂1-2周以上，不然会导致假阴性而漏诊。

Take Home Message

总结： 

1. 幽门螺旋杆菌疫苗还是临床试验阶段，期待！

2. 有胃部不适情况的需要早诊断，早治疗。 

原文首发于《逻辑医学》，《知识分子》获授权转载。

更多精彩文章：

制版编辑 | 皮皮鱼

▼▼▼点击“阅读原文”，直达知识分子书店。