飞虎队的华人后裔，希望解开阿尔茨海默症的秘密

宾夕法尼亚大学教授李文渝。http://pathology.med.upenn.edu

撰文 | Kevin Li

责编 | 陈晓雪

- 导 读 -李文渝是一名前飞虎队成员的女儿，二战结束后的那年冬天出生在重庆。她和家人曾在香港生活，后到英国学习音乐。几年后发现对化学感兴趣，李文渝放弃音乐投身于科学，后在美国宾夕法尼亚大学建立实验室，长期致力于神经退行性疾病的研究。两个月前，2020年科学突破奖公布，李文渝因对神经退行性疾病机制的杰出贡献获生命科学突破奖。 
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2019年9月5日，科学突破奖基金会以及其赞助人于美国旧金山宣布了备受瞩目的2020年科学突破奖及新视野奖的获得者，并将总额2160万美元的奖金用于奖励生命科学、基础物理和数学领域的重要成就。

国内各大媒体纷纷在第一时间报道或转载了这一新闻，并多以两名华裔获新视野奖作为标题。但很少有人知道，生命科学突破奖的获奖者之一、宾夕法尼亚大学教授、世界著名神经退行性疾病权威李文渝（Virginia Man-Yee Lee）也是华人。

美国西部时间11月3日晚，李文渝在科学突破奖颁奖典礼现场接受媒体采访。摄影：叶水送

Lee 博士获奖的原因是她发现了额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化即渐冻人中 TAR DNA 结合蛋白-43的聚集，并揭示了帕金森病和多系统萎缩中存在不同形式的a-突触核蛋白，而这些结构各异的a-突触核蛋白聚集体是导致帕金森病和多系统萎缩的内在原因。

Lee 博士对于神经退行性疾病的研究始于上世纪80年代。1991年，她发现阿尔茨海默病的标志性病理之一、tau蛋白形成的神经纤维缠结抑制神经细胞的正常放电，这有力推动了tau蛋白假说的发展。在随后的工作中，她发现帕金森病和肌萎缩侧索硬化也存在类似的蛋白质缠结，并揭示了中枢神经系统中错误折叠的蛋白质如何在细胞间传递。与此前对tau蛋白的研究类似，她深入研究了这些蛋白的病理演化，并据此提出了神经退行性疾病中病理蛋白发生变化的路线图，阐明了神经退化的共同机制。她的研究确立了神经退行性疾病的核心发病机制，并为新型药物尤其是真正的治疗性药物的开发指明了方向。

Lee博士祖籍广东台山，生于重庆。国内媒体多根据她的英文名字主观臆断，把她的中文名字翻译成李曼仪。其实Lee博士的中文名字是李文渝，这是为了纪念她的出生地重庆。Lee博士的父亲在抗战期间是空军飞行员，也曾在飞虎队工作。由于战时家属常随部队转移，家里的三个孩子出生在中国的不同城市，他们名字的最后一个字也与此有关。

Lee博士成长于传统的中国家庭，儿时全家移居香港。在她成长过程中，家人一直鼓励她学习钢琴，经过多年的训练后她于1962年进入英国伦敦的皇家音乐学院。到达英国以后，她逐渐意识到自己的真正兴趣并不是音乐，而是化学。1964年她放弃了成为音乐家的机会，转入伦敦大学生物化学专业学习，并于1968年获得硕士学位。随后她前往美国进入加州大学旧金山分校深造，于1973年获得生物化学博士学位。之后的一年她又到了欧洲，在荷兰乌德勒支大学的鲁道夫麦格纳斯研究所进行药理学方面的博士后研究工作。

1974年到1979年，Lee博士重返美国，在波士顿的哈佛大学医学院和波士顿儿童医院医学中心从事实验神经病理方面的博士后研究。在此期间，她结识了同在哈佛大学工作、后来成为她终身伴侣和事业合作伙伴的 John Trojanowski 博士。此后的一年，由于拿到了史克公司（GSK）的副高级研究员职位，她和 Trojanowski 博士一同搬到了300英里外的费城。但是，对未知领域充满强烈好奇心的她，很快发现制药行业并不允许她继续深入探索神经领域的重大科学问题。1981年，Lee博士选择重新回到学术机构，成为宾夕法尼亚大学医学院病理和实验室医学系的助理教授。

初到宾夕法尼亚大学担任教职时，Lee博士并不确定这条路能走多久。一个主要原因是当时的里根政府正在讨论将美国国家健康研究院私有化，而这项提议一旦付诸实施，很可能导致基础研究经费的锐减。她于1982年到1984年利用业余时间攻读了沃顿商学院的 EMBA 学位，以保留一个职业发展的备选方案。她出色的的科研能力让她在宾大的工作如鱼得水，8年之后即升任正教授，与此同时私有化国家健康研究院的提议也不了了之，因此她从来不需要靠这个顶级商学院 EMBA 的文凭谋求职位。1999年Lee博士被宾夕法尼亚大学授予了约翰·H·维尔3世阿尔茨海默病研究教授的头衔。

Lee博士的研究长期聚焦于阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆和衰老相关的多种神经退行性疾病，这些疾病的共同特征是都由大脑内特定蛋白质所形成的异常的纤维状聚集体所引起。从上世纪70年代开始，她已经累计发表了近千篇文章，其中不乏 Cell、Nature、Science、Neuron 等顶级杂志的文章，揭示了神经退行性疾病发病的关键机制，并且极大地增加了该领域成功开发治疗性药物的希望。

因为出色的研究工作，Lee 博士获得了多项奖励和荣誉，包括美国科学院院士（医学研究所后独立成为美国医学科学院）、美国人文与科学院院士、阿尔茨海默协会终身成就奖等。

我于2003年加入Lee博士领导的神经退行性疾病研究中心，成为她的博士研究生。加入中心前，我曾多次耳闻师兄师姐们谈论Lee博士在科研上取得的成就，语气中充满了敬佩和崇拜。进入实验室以后，对于Lee博士本人和课题组的工作有了直接的认识，也真正明白了国际一流实验室的出色体现在方方面面。

Lee 博士和 Trojanowski 博士是神经退行性疾病研究中心的共同主任。整个中心共60人左右，当时在整个宾夕法尼亚大学应该算得上最大的一个。实验室的人员包括研究员或资深研究员、博士后、博士生、技术员和本科生等，支持团队包括行政、IT和数据库管理等。这么大的实验室每年的科研经费就要几百万美元，如果没有持续的一流科研能力，预算是很难维持的。实验室成员专业背景多样，包括分子生物学、细胞生物学、生物化学、生物物理、神经科学、免疫学、病理学、药理等。不同背景成员之间的交流和互动开阔了彼此的视野，丰富了科研工作的思路和手段，促进了灵感的迸发。可以说，神经退行性疾病研究中心是一个多学科人才汇聚的熔炉，让实验室具备了相当全面的基础研究以及转化医学能力，同时多学科的交叉有力地促进了创新思维的出现。中心的组织方式很像一个生物技术公司，比如有专人负责分子克隆、基因测序、动物实验和抗体制备等，这大大地提高了工作效率。当这可能得益于Lee博士所受的 EMBA 训练。此外，神经退行性疾病研究中心还建立了世界领先的人体生物样品库，包括大脑、脑脊液、血液等，仅仅大脑的数量就多达2000多例。丰富的生物样品资源对于基础研究和转化医学及新药研发都有重要的价值。

Lee 博士和 Trojanowski 博士对科研工作始终满怀热情，以至于很多人开玩笑说科学就是他们的子女。多年来，两人几乎从没有连续休假超过1周。他们的时间安排总是非常紧凑，以至于平时和他们约个会议非常困难。对科学研究的不懈追求和忘我投入，是他们能够如此成功的重要因素。当然不得不说的是，Lee博士属于真正的天才。她记忆力超群，本领域最近几十年的重要科研文献都熟记于心，包括文章的主要结论、作者和发表时间等，这令实验室的所有人都自愧弗如。我在实验室的那几年，两周一次的例会根据研究方向分成三个组进行，每个组有十几个人，Lee博士每次都清晰地记得每个人两周之前汇报过的内容。

除了对自己要求颇高，Lee博士对于实验室成员也有很高的期望。她一直告诫大家不要迷信权威，而要有批判思维。她经常鼓励大家就科学问题展开辩论，提出挑战，而挑战的对象包括她自己和 Trojanowski 博士。事实上，即便作为夫妻，她和 Trojanowski 博士之间的科学辩论几乎从不回避任何人，包括实验室成员或来访的朋友等。这种辩论已经成为了他们之间交流的独特方式，也成就了这对科学家伉俪的一段佳话。受到两位导师的影响，实验室里自然形成了就科学问题展开交流甚至辩论的氛围，和严谨求实、一丝不苟的科研作风。

此外，Lee博士还经常倡导大家在学习和工作中积极主动。由于实验室人多，而Lee博士工作繁忙，指望她主动找每一个人谈话并不现实，但她一直鼓励大家随时到办公室找她交流。每一次，她都会耐心倾听并对大家的工作给予必要的指导。很多实验室成员反映，在跟随Lee博士工作以后，科研素养和独立工作以及开展合作的能力都得到了明显提升。受益于以上种种， Lee博士培养的众多弟子都成为了世界各地神经退行性疾病领域的专家或制药行业的领军人物。

2004年，中心拿到了 Marian S. Ware 家族捐助的一笔巨款，约数百万美元。鉴于中心在神经退行性疾病方面的研究工作十分出色，该家族希望资助实验室开展转化医学方面的工作，主要目的是基于基础科研的丰硕成果开发创新性的阿尔茨海默病治疗药物。目前，实验室的新药研发团队已有约10人，项目涵盖了阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化等多种疾病。中心还和全球多家知名制药公司合作。全世界第一个阿尔茨海默病的造影剂就出自神经退行性疾病研究中心和宾夕法尼亚大学医学院放射系的合作。

2007年我博士毕业后，加入美国默沙东研究实验室担任高级研究员，从事阿尔茨海默病的新药研发工作。此后和Lee博士一直保持着联系，也时刻关注着实验室的科研工作。2013年我加入葛兰素史克以后，由于项目上的合作和Lee博士及神经退行性疾病研究中心的其他成员又有了更多的交流互动，尤其是对他们过去几年在帕金森病发病机制方面的开创性工作有了更加深入的了解。最近几年，Lee博士多次到访中国，积极参加国内举行的学术会议，在多所大学和科研机构讲学，指导科研工作，并和多个国内的实验室开展合作。去年夏天，Lee博士第一次回到了她的出生地重庆，也是赋予她名字的地方，这令她激动万分。那一刻，她一定在想象自己的父亲在70多年前如何在一次又一次激烈的空战中和侵略者做殊死的搏斗，为中国的命运奋起抗争。

Lee 博士和 Trojanowski 博士对于神经退行性疾病领域的新药研发十分关注。他们对该领域的深刻理解和敢说真话的勇气也令人钦佩。最近二十年，由于受到淀粉样蛋白假说的巨大影响，全球制药巨头的阿尔茨海默病药物研发大都围绕淀粉样蛋白进行，而不幸的是针对这个靶点的所有项目都以失败告终。早在二十年前，Lee 博士和 Trojanowski 博士就积极建议制药公司不要把所有的鸡蛋都放在一个篮子里。毕竟阿尔茨海默病的标志性病理除了淀粉样蛋白形成的老年斑以外，还有tau蛋白形成的神经纤维缠结，而且从某些方面讲，tau的病理堆积和阿尔茨海默病的关联更加直接更加密切。目前，全球已有数家制药公司正在积极开展针对tau蛋白的新药研发。此外，鉴于阿尔茨海默病的多重发病因素，两位专家也建议考虑联合用药的新药研发策略。

今天，两位专家更加渴望将他们过去几十年的神经退行性疾病科研成果转化为真正的治疗性药物，从而为全球数千万病患带来希望。由他们担任科学创始人的一家神经退行性疾病药物研发公司正在筹备之中。期待Lee博士作为神经领域的华人之光，和 Trojanowski 博士一起早日开发出神经退行性疾病治疗的有效药物，造福世界人民。

制版编辑 | 皮皮鱼

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