好兆头：中英新冠疫苗二期临床均产生中和抗体

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撰文 | 计永胜

责编 | 汤佩兰

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高保护力的新型冠状病毒肺炎疫苗是当下全球人民的期盼。近期，多个团队公布了关于新冠病毒肺炎疫苗的最新研究进展。

2020年7月20日，《柳叶刀》杂志同期发表了牛津大学教授 Andrew J Pollard 领衔的新冠肺炎疫苗研发团队的1/2期临床试验结果和军事医学科学院陈薇院士团队的2期临床试验结果 [1,2]。

两项疫苗研究均采用腺病毒载体疫苗路线，即将抗原的核酸序列插入到不能复制的腺病毒中，疫苗注入机体后表达抗原蛋白以激发宿主保护性免疫应答。此前牛津大学教授 Sarah C Gilbert 团队的1期临床试验表明，通过这种方法研发的 MERS-CoV 疫苗能在免疫后1个月内激发人体很好的体液和细胞免疫应答，安全性较高 [3]。

本次 Andrew J Pollard 研发团队的临床试验于4月23日至5月21日进行，共有1077名志愿者参与。在该研究中，科研人员将 SARS-CoV-2 刺突蛋白核酸序列插入到大猩猩腺病毒载体中，构建出表达 SARS-CoV-2 刺突蛋白的重组腺病毒疫苗（ChAdOx1 nCoV-19）。免疫策略为以5×10¹⁰病毒颗粒剂量肌肉注射一次或两次（第一次免疫后28天加强免疫）。结果显示，ChAdOx1 nCoV-19 组并未出现严重的不良反应，但志愿者在免疫后7天内普遍出现发热、肌痛、头疼等局部或系统反应，在免疫前使用扑热息痛可明显缓解上述不适。对志愿者的免疫反应检测发现，ChAdOx1 nCoV-19 组T细胞反应在免疫后14天达到峰值，代表体液免疫应答的IgG水平的峰值出现在免疫后28天。如若在28天加强免疫一次，IgG水平会有进一步的提升（图1）。研究还发现，经过一次免疫后至少有91%的志愿者产生中和抗体反应，二次免疫后所有志愿者均出现中和抗体反应。

图1 ChAdOx1 nCoV-19组体液免疫应答水平。（图源：参考文献1）

陈薇院士团队也是使用的重组腺病毒策略。不同的是，该团队采用不同剂量肌肉注射免疫一次的方法检测疫苗的安全性和效力。结果显示，免疫28天后高剂量组（1×10¹¹病毒颗粒，253人）和低剂量组（5×10¹⁰病毒颗粒，129人）志愿者的RBD特异性抗体水平达到峰值，血清抗体转阳率分别高达96%和97%。两剂量免疫28天后均诱导志愿者产生中和抗体，几何平均滴度分别为为19.5和18.3。并且，高低剂量免疫均能激发受试志愿者产生针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白特异性的细胞免疫应答。

图2 不同剂量组体液免疫应答水平。（图源：参考文献2）

在免疫后14天内，高剂量组和低剂量组分别有72%和74%的志愿者出现不同程度的不适，主要包括肌注部位疼痛、发热、头疼和疲劳感等。在整个28天的观察期内未发现严重的不良反应。

上述两项研究表明，重组腺病毒疫苗可以在免疫后28天左右激发人体较高水平的体液免疫应答和细胞免疫应答。对于免疫后短期内出现的身体不适，可以通过其他药物干预的形式缓解。牛津大学团队的3期临床试验已经在巴西、南非和英国等地的不同人群中开展。由于高剂量组（1×10¹¹病毒颗粒）接受疫苗接种参与者报告出现三级不良反应的比例，高于低剂量组疫苗，因此陈薇团队在论文中表示将用5×10¹⁰病毒颗粒即低剂量进行3期临床试验。

同期《柳叶刀》杂志刊发评论文章称，“这两种疫苗候选均需要进行3期临床试验，通过更大规模人群检测其效力和安全性。对于3期临床试验的顺利开展，现在发表的两项试验结果均是很好的兆头。”同时，评论文章也指出了3期临床试验需要解决的问题，包括对于老年人，单次免疫能否激发足够水平的保护力，是否需要加强免疫？年龄、性别和种族是否是影响疫苗免疫效力的因素？孕期妇女免疫后会不会产生不良反应？等等。

同在7月20日，德国 BioNTech 公司联合美国辉瑞等机构在预印本网站 medRxiv 发布了RNA疫苗的1/2期临床试验结果 [4]。通过脂质纳米颗粒处理的RNA疫苗能激发受试者细胞免疫应答和体液免疫应答。但文章也指出，参与此项临床试验的人数太少，总共只有60人。

此前7月14日，美国西雅图的凯撒华州卫生健康研究所(Kaiser Permanente Washington Health Research Institute)领衔的研究团队在《新英格兰医学杂志》发表文章称，由45人参与的1期临床试验表明，Moderna公司研发的疫苗候选mRNA-1273在100 mg免疫剂量下可激发人体较好的中和抗体反应和偏向于Th1 CD4型细胞免疫应答，不良反应相对温和，后期的临床试验正在进行[5]。

 参考资料

[1]Pedro M Folegatti, Katie J Ewer, Parvinder K Aley, et al., (2020). Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4

[2]Feng-Cai Zhu, Xu-Hua Guan, Yu-Hua Li, et al., (2020). Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31605-6

[3]Folegatti PM, Bittaye M, Flaxman A, et al. Safety and immunogenicity of a candidate Middle East respiratory syndrome coronavirus viralvectored vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, uncontrolled, phase 1 trial. Lancet Infect Dis 2020; 20: 816–26.

[4]Ugur Sahin, Alexander Muik, Evelyna Derhovanessian, et al., (2020). Concurrent human antibody and TH1 type T-cell responses elicited by a COVID-19 RNA vaccine. https://doi.org/10.1101/2020.07.17.20140533

[5]L.A. Jackson, E.J. Anderson, N.G. Rouphael, et al., (2020). An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 — Preliminary Report. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2022483

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