多国暂停牛津新冠疫苗接种，接下来呢？
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这几天多个国家陆续宣布暂时中止阿斯利康/牛津大学的新冠疫苗部署，调查该疫苗是否与几例接种后发生严重血栓相关。但负责欧洲药品审批监管的欧洲药品管理局（EMA）与世界卫生组织（WHO）却发表声明表示没有证据显示上述提及的血栓与疫苗有直接联系，认为阿斯利康/牛津大学的新冠疫苗是安全的，不该中断疫苗接种。
这不是阿斯利康/牛津大学疫苗第一次遭遇争议，从三期临床试验开始，这个被寄予厚望的新冠疫苗发生了多次 “意外”，甚至 “制造” 了不少国际 “冲突”。阿斯利康/牛津大学疫苗从临床试验结果与推广使用进程上到底处于什么状态，为什么会出现那么多争议？该疫苗接下来的命运如何？
本文仅代表作者观点，不代表任何组织和单位。
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名门出身
为什么会这样呢？
这要从阿斯利康/牛津大学新冠疫苗的出身说起。这是一种用黑猩猩腺病毒为载体的疫苗。腺病毒作为疫苗载体可以有效刺激免疫系统，其本身致病性极弱，安全性也高。但人源腺病毒做载体时会遇到接种人以前感染过同种腺病毒、已有针对该载体免疫记忆的情况，在这种情形下，载体可能尚未来得及把足够的抗原呈现给人体免疫系统就被清除，影响疫苗有效性。为了避免这种情况，牛津大学的研究人员尝试改造黑猩猩腺病毒为疫苗载体，这就是阿斯利康/牛津大学新冠疫苗的技术平台来源。
经过多年研究与优化，牛津大学的黑猩猩腺病毒载体ChAdOx1近年被用于开发疟疾、Zika病毒、中东呼吸道综合征（MERS）病毒等多个疫苗。特别值得一提的是基于这个载体的MERS疫苗在2019年底进入临床试验。2019年底到2020年初，新冠疫情暴发后，由于新冠病毒与MERS病毒同属冠状病毒，牛津大学的研究人员利用设计MERS疫苗的经验优势，迅速 “改造” 出了以ChAdOx1为载体的新冠疫苗。
如果说牛津大学顶级研发团队的多年心血给这个牛津大学疫苗带了了名门出身，真正使它跃居新冠疫苗第一梯队则是医药巨头阿斯利康的加盟助力。当美国国立卫生研究院与Moderna，辉瑞与BioNTech相继组团开发新冠mRNA疫苗后，在盖茨基金会与英国政府的鼓励下，牛津大学与阿斯利康达成协议，一起继续新冠疫苗的研发，阿斯利康/牛津大学新冠疫苗也正式定名，研发代号AZD1222。
万众期望
阿斯利康与牛津大学的合作是极为关键的。在与疫情比速度的情况下，一个疫苗的成功不仅仅是科学技术上是否过硬的问题，还需要强大的 “执行力”。这种执行力包括在短时间内合理设计、完成大规模临床试验的能力，迅速提升疫苗产量的能力，在不同国家上市投放药品的能力。引入阿斯利康后，阿斯利康/牛津大学新冠疫苗不再只是一个科学技术上比较合理的潜在疫苗，而是立刻成了少数在短期内世界能指望得上的疫苗。
阿斯利康之后的一系列决策，也让阿斯利康/牛津大学新冠疫苗在疫苗第一梯队里脱颖而出，成了万众瞩目的焦点。
首先，阿斯利康是主要新冠疫苗制造商里唯一明确表示将做非营利性生产的。这一承诺再加上腺病毒疫苗本身生产成本优势，阿斯利康/牛津大学疫苗目前的采购价格在一剂5美元以下，是价格最亲民的疫苗，相比之下，两款mRNA疫苗的采购价格都在20-40美元一剂。
其次，阿斯利康主动转让技术，“广结天下英雄”，让阿斯利康/牛津大学疫苗成了全球都能生产的疫苗。疫苗的早期产量往往因各种因素受限。阿斯利康的技术转让，充分调动了国际供应链与生产力，最大限度地提升了疫苗产能，曾公告称2020年可生产1亿剂，2021年月产量将达1-2亿剂。
有了成本优势加产量优势，阿斯利康/牛津大学疫苗成了全世界采购国家最多、采购量最大的新冠疫苗。从欧洲发达国家，到我们的亚洲邻居印度、韩国，再到非洲第三世界国家，阿斯利康/牛津大学疫苗成了很多地区新冠疫苗接种计划的支柱。
复杂的临床试验与争议起始
但阿斯利康/牛津大学疫苗之后的发展却是诸多新冠疫苗中最命途 “多舛” 的。
2020年末时，各家新冠疫苗研发速度日趋明朗，辉瑞/BioNTech、Moderna、阿斯利康/牛津大学三家将最早获得三期临床有效性数据。可不同于Moderna完全在美国招募受试者，辉瑞/BioNTech绝大部分受试者在美国招募，这两款疫苗只做单个流程统一的大型三期临床试验，阿斯利康/牛津大学是在不同地方做多个独立的临床试验。
这一差异直接导致了阿斯利康/牛津大学疫苗的三期临床试验中期分析数据极为复杂，一些 “结论” 引发了巨大争议。
2020年11月下旬，两款mRNA疫苗各自提供了一个非常明确的有效性数据，均在95%左右。随后，阿斯利康/牛津大学疫苗却公布了三个有效性数据，一个是整体有效性70%；另一个是有一组人两针疫苗第一针接种了半剂量，有效性90%；除去这半剂量组，剩余的人都是正常剂量，有效性62%。
大概因mRNA疫苗惊人的数据珠玉在前，阿斯利康/牛津大学强调了90%有效性的亚组，表示这个亚组的剂量才是最优，可与mRNA疫苗媲美。但疫苗的最佳剂量一般是在二期临床试验阶段确认的，而且三期临床试验包括接种剂量在内的操作步骤也是在试验开始前就定好的。试验做完了突然说自己其实有个半剂量亚组，外界要求提供详细数据的呼声远高于对90%有效性的认可。
之后的细节公布不仅没有平息质疑，反而引来了更多的非议。原来90%有效性的亚组仅有2700多人，全部是18-55岁的年轻人群。而且之所以存在这个亚组，是因为试验时出现了严重操作错误，剂量计算出了问题才导致这些人第一针被打了半剂量疫苗。这样一来，90%有效性因为人数少，只有年轻人，基本不具备说服力。
此外，阿斯利康/牛津大学的三期临床试验，包括英国的一个18-55岁年龄段的1/2期试验、一个18岁以上人群的2/3期试验，巴西的一个面向医务人员的3期试验，南非的一个18-65岁年龄段的1/2期试验等四个独立试验。其中，英国的试验以脑膜炎疫苗为安慰剂，巴西以一针脑膜炎疫苗、一针生理盐水为安慰剂，南非是两针生理盐水。在2020年11月公布中期分析时，由于四个试验的终点是独立的，只有英国的2/3期试验与巴西的试验 “够格” 被纳入了有效性分析。但不同的人群，甚至有不同的安慰剂，这些试验是否能合并分析也成了问题。
未能缓和争议的上市
对阿斯利康/牛津大学疫苗数据最不感冒的是美国。美国虽然也预订了，但同时大量采购了两个mRNA疫苗，接种计划对阿斯利康/牛津大学疫苗不存在依赖。手握两个临床试验结果 “干净漂亮” 的mRNA疫苗，自然不会在乎一个连使用剂量都没想明白的疫苗。
阿斯利康作为顶级医药企业，当然明白对比两家mRNA疫苗，自己处于劣势，主动表示不会以现有数据在美国申请上市，将在美国完成一个独立的三期临床试验以明确疫苗有效性。这意味着阿斯利康/牛津大学新冠疫苗彻底掉出在美国疫苗竞赛的第一梯队。
美国等得起阿斯利康的下一个三期临床试验，可很多国家等不起。疫情严重又大量预订阿斯利康/牛津大学疫苗的英国政府，率先在2020年12月30日批准其上市。阿斯利康在2020年1月底又获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准，开始在欧盟区推广。至今多个亚洲、拉美国家相继允许阿斯利康/牛津大学疫苗上市。需要注意的是，所有上市都只是标准剂量，所谓90%有效性的半剂量，并未获得任何药品监管机构的认可。
然而，全球上市并未减少争议。当初临床试验结果 “混乱” 的阴影，直到今天仍然让阿斯利康/牛津大学疫苗屡遭责难。
首先是阿斯利康/牛津大学疫苗褪去了名门光环，在不少民众心中成了 “次一等” 的疫苗。一些国家甚至出现了医务人员以有效性低为由拒绝接种阿斯利康/牛津大学疫苗。
其次，临床试验里的不足，让各国在阿斯利康/牛津大学的批准接种范围成了各国各凭 “想象”，这些国际差异反过来又进一步威胁公众的信任。
新冠对老年人危害更大，所以疫苗的一个关键问题是在老年人中效果如何。阿斯利康/牛津大学疫苗的四个试验，有两个试验只招55岁以下人群，巴西是医务人员为主，老年人也很少。最后四个试验在2月合在一起公布有效性数据时，将近17000人的总入组数，70岁以上老人不到900人，56岁到69岁的不到1700人。由于老年人数据不足，德国在内多个国家拒绝在老年人中使用阿斯利康/牛津大学疫苗。德国总理默克尔在采访中明确表示，如果自己符合德国定下的阿斯利康/牛津大学疫苗推荐年龄段会放心接种，但她属于不符合的老年人，所以不会用这个疫苗。
此言一出，在老年人中使用阿斯利康/牛津大学疫苗的国家，如英国，倍感尴尬。最近一项来自苏格兰新冠住院信息的真实世界数据分析显示，阿斯利康/牛津大学疫苗可以降低老年人住院风险。英国政府立刻引用这项研究为自己的决策背书，直指其它国家不在老年人中使用阿斯利康/牛津大学疫苗不科学、不可取。但是，真实世界数据分析毕竟有其局限性，虽然能提供一些提示，但并不能取代各种变量控制良好、标准客观的临床试验。
而且，现在一些真实世界数据还给阿斯利康/牛津大学疫苗带来了新的危机。
安全性争议
疫苗是给健康人用的，安全性要求非常高。对于疫苗安全性的验证，包含两个层面，一是临床试验，二是上市后监测跟踪。
疫苗在进入实用前需要做大规模的临床试验，因为只有如此才能让我们对疫苗安全性有一个相对清晰的认识。在新冠疫苗的三期临床试验中，由于有对照组，我们可以根据疫苗组与对照组的差异，来确认潜在不良反应是否真由疫苗引起。
临床试验里研究疫苗安全性还有一大优势——受试者有长时间的跟踪数据，包括定期的随访、采样。这在出现罕见的严重不良反应时意义重大。研究人员可以对比从接种前到不良反应发生后，整一个时间段里的各类数据、各项指标，排查原因。
阿斯利康/牛津大学的三期临床试验的疫苗组发生过两例横贯性脊髓炎，这是一种神经系统炎症，属于严重的不良反应。其中一例通过分析以前的医疗档案，发现受试者患有自身免疫病多发性硬化，与疫苗无关。另一例因为无法排除与疫苗的关系，曾让阿斯利康暂停过三期临床试验，经过分析，最终被认为可能与疫苗接种有关。虽然暂停临床试验容易让人对疫苗安全性感到惶恐，但只有这样谨慎严格地追踪分析试验里的不良反应，才能让上市的疫苗有最基本的安全性保障。
但一个三期临床试验，入组人数即便很多，往往也只是几万人。对极为罕见的不良反应，比如概率只有十万分之一甚至百万分之一，我们很难在临床试验中发现。所以疫苗的安全性研究不是随着临床试验的完结而结束的，要延续到上市后的实时追踪，看看在几百万人、几千万人使用后，有没有新的罕见不良反应。
现在阿斯利康/牛津大学疫苗被多国停用，也是源于上市后的安全性追踪。
奥地利是最早开始停用阿斯利康/牛津大学疫苗等，理由是一名接种者因凝血异常死亡，一名接种者肺栓塞。之后的3月11号，挪威与丹麦相继暂停所有阿斯利康/牛津大学疫苗的接种，其中挪威发现了3例接种者出现凝血相关的疾病。如今包括爱尔兰、罗马尼亚、泰国在内的多个国家都暂停了阿斯利康/牛津大学疫苗使用。
但是，停用并非说这些国家认为阿斯利康/牛津大学疫苗一定是导致凝血异常的罪魁祸首、安全性有问题，而是希望利用一个暂停的时间，全面分析相关的病例数据，做一个科学评估。
这个评估也是有两个层面的，一个是每个案例的具体分析，另一个则是从总体发生比例上分析。
引起血栓或凝血异常的原因有很多，发生在疫苗接种后，只是一个时间上的关系，不代表真有因果关系。我们需要针对每个案例去分析，看看能不能找出凝血异常的直接原因。比如，如果这个人以前有相关病史，那么就很可能与疫苗无关了。
一个问题是，真实世界里不像临床试验那样有长期跟踪的数据，很多情况下无法比较接种前后的生理指标，造成个案的归因困难。因此，更关键的将是在凝血异常发生的比例上做分析。
像阿斯利康/牛津大学的疫苗自上市后，接种的人数是以千万计的。在这样大的一个人群里，即便不接种疫苗，在一段时间内我们也可能观察到各种疾病，血栓等凝血异常类疾病也不例外。所以我们不能说接种的人里出现了血栓就说是疫苗造成的，要看这类罕见不良反应在疫苗接种人群里发生的比例，是否比 “自然背景” 高。
欧洲药品管理局表示，截至3月10日，欧洲接受新冠疫苗的大约500万人中出现血栓的报告大约为30例。欧洲药品管理局与阿斯利康都发表声明，认为根据已接种人群的统计数据，血栓以及其它凝血异常的发生比例并不比这些疾病在普通人群里高。这也是它们认为疫苗与血栓无关的依据。欧洲药品管理局还表示，接种疫苗的收益将继续超出其风险。
当然，验证疫苗安全性实际需要的比例差异分析将会更复杂。我们要考虑到人群里不同年龄段、不同基础疾病下，“自然背景” 里的凝血异常发生比例也是不同的。所以比较时要考虑接种人群的特征、发生凝血异常的接种人特征等因素，再找到相对应的 “自然背景” 数据。
阿斯利康/牛津大学疫苗还能重启吗？
从理论上来说，疫苗激活人体免疫系统形成针对新冠的特异性免疫时，也可能让一些本该 “旁观” 的免疫细胞过度活跃。这些非计划内的 “活跃” 分子在少数情况下会造成对人体组织的伤害。如果受伤的是凝血过程中的一些因子，如血小板等，比较严重时表现为凝血异常类的疾病也是可能的。
要注意的是，从疫苗过度激活 “旁观者”，到 “误激活” 超越人体调控能力形成组织伤害，最后伤害严重到出现症状，每一步都是极小概率事件。综合在一起，阿斯利康/牛津大学疫苗即便不能完全排除诱发血栓的可能性，这一不良反应也会是极为罕见的。直接证据是在近两万人的三期临床试验里并未出现这类不良反应。
暂停接种的各国与支持继续接种的EMA、WHO，在是否需要调查凝血异常和阿斯利康/牛津大学疫苗有关上并无异议，也都认同即便相关也是极罕见的不良反应。差别只是一些国家认为既然要展开安全性调查，接种如不暂停，民众对调查严谨性以及疫苗安全性都会怀疑；而EMA、WHO则认为做相关调查与接种本身并不冲突，特别是发生比例仅为百万分之几的极罕见潜在不良反应，没必要为此暂停接种，影响疫情控制。
考虑到血栓的罕见性，综合风险收益评估，在安全性调查明确是否有少数案例与疫苗有关以及接种人发生凝血异常的实际概率后，相关机构会评估阿斯利康/牛津大学疫苗是否重新启用。需要指出来的是，任何疫苗都不可能完全排除罕见的严重不良反应。像两个mRNA疫苗，也存在极少数疫苗导致过敏性休克的情况，但发生的概率是每百万人3-5例。明确这些严重不良反应的概率，同时设计出如何应对的医疗方案，将会进一步提高疫苗的安全性。
美国三期临床招募已完成
随着疫苗接种计划的不断深入，疫苗怀疑与疫苗犹豫的问题也日趋明显。一个新冠疫苗的成功越来越取决于公众对这个疫苗的信任。我们不可能要求民众平白无故的信任，而是要通过严谨、透明的数据来争取信任。
令人担忧的是，阿斯利康/牛津大学疫苗在之前的一系列争议，再加上如今的安全性非议，都让这个疫苗在今后的取信于人上更为困难。
这一切很大程度上都要 “归功” 于之前临床试验结果诠释的混乱。把操作严重失误引来的半剂量组 “包装” 成更优剂量的行为，直接导致阿斯利康/牛津大学疫苗的有效性长期被质疑。值得一提的是，在临床试验中，被接种错误剂量的受试者并没有被告知这一差错。该事件被媒体曝光后，也加深了民众的不信任。
公平地讲，阿斯利康/牛津大学之前的三期临床试验对比辉瑞/BioNTech、Moderna的试验，无论从总入组人数，到招募者的多样化上都有不足。特别是老年人入组实在太少，这是致命伤。这些缺陷也使得面对质疑，阿斯利康/牛津大学疫苗常拿不出 “硬数据” 来回应。
所幸的是，阿斯利康在美国32000人的三期临床试验在1月完成了招募，预计本月底前会完成必要的数据收集，向FDA申请上市。由于招募人数多，也不存在几个独立试验带来的先天差异。不出意外的话，这个试验会帮阿斯利康/牛津大学疫苗澄清之前的有效性混淆，甚至提供更完善的安全性数据，包括在老年人中安全性如何。
阿斯利康非营利生产疫苗，愿意把相关技术在全球转让，以及积极为非发达国家提供疫苗（阿斯利康/牛津大学疫苗是第一个通过COVAX进入非洲大陆的新冠疫苗），这些在抗击新冠的进程中都是令人钦佩的行为。也希望在经历了各种曲折、争议后，这个疫苗也能通过更完善、透明、严谨的数据，重回正轨。
周叶斌博士，免疫学研究者，目前在药企从事肿瘤免疫的新药研发工作，业余也写一些科普文章（微信公众号 “一个生物狗的科普小园”）。本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织与单位。
”5. 路透社：阿斯利康/牛津疫苗试验给错剂量 却将错就错未通知志愿者
https://cn.reuters.com/article/exclusive-astrazenecaerror-0201-mon-idCNKBS2A205S6. 英国药监机构表示：证据没有表明阿斯利康疫苗与血栓事件有关https://www.bbc.com/news/uk-56397592制版编辑 | 卢卡斯